Melanom: imunoterapija u ranom stadijumu najagresivnijeg tumora kože
Da li je u liječenju najagresivnijeg tumora kože — melanoma moguće primijeniti inovativnu terapiju u ranim stadijumima bolesti ? Na koji način možemo doprijeti do potencijalnih pacijenata i započeti njihovo liječenje onda kada je to zaista efikasno ? Odgovore na ova i brojna druga pitanja ponudili su ljekari Kliničkog centra Crne Gore: dr sci. med Ana Popović, dermatolog-onkolog, prof. dr Filip Vukmirović, patolog, i dr Nikola Milašević, medikalni onkolog. Moderator sesije organizovane u okviru stručnog skupa Dan melanoma — od prevencije do liječenja bio je dr Milašević.
Sprječavanje prevencijom
Dr sci med Ana Popović, dermatolog-onkolog Kliničkog centra Crne Gore, istakla je da se većina slučajeva melanoma može spriječiti sprovođenjem odgovarujućih preventivnih mjera. Zaštita kože od UV zračenja za sada je jedini metod primarne prevencije, a sprovodi se, prije svega, izbjegavanjem izlaganja vještačkim izvorima UV zračenja, odnosno solarijuma, ali i redukcijom izlaganja prirodnim izvorima UV zračenja.
Sekundarna prevencija bazira se na ranom otkrivanju melanoma, za šta je posebno bitna edukacija javnosti o značaju sprovođenja redovnih samopregleda kože jer je, kako ističe dr Popović, melanom u najvećem procentu slučajeva vidljiv golim okom. Mjerama prevencije mogu se smatrati i redovna edukacija izabranih ljekara o prepoznavanju melanoma u ranom stadijumu bolesti i pravovremenom upućivanju na dermoskopski pregled dermatologu, kao i kontinuirana edukacija dermatologa o pravilnoj primjeni dermoskopije i organizovanje javnih besplatnih skrining pregleda stanovništva u cilju pravovremene identifikacije melanoma i identifikacije visokorizničnih grupa za nastanak melanoma u cilju njihovog redovnog praćenja.
Tercijarna prevencija bazira se, kako objašnjava dr Popović, na ranijem otkrivanju metastatske faze bolesti. Kod svih pacijenata sa dijagnostikovanim melanomom neophodno je uraditi sve inicijalne dijagnostičke metode u cilju određivanja stadijuma bolesti, a ranije otkrivena metastatska faza bolesti omogućiće i ranije započinjanje odgovaruće terapije: hiruške, adjuvantne i sistemske, za udaljene metastaze, što će značajno poboljšati i ishod liječenja.
Redovni samopregledi kože, pravovremeni odlazak ljekaru i rana terapija ključni su za ishod bolesti, a odlaganje ovih koraka može smanjiti šansu za uspješno liječenje i predstavljati rizik za nastanak ozbiljnih komplikacija uključujući i gubitak života.
Ističući jedan od slogana Euromelanoma: Ne dozvolite da kasni odlazak ljekaru dovede do prijevremenog odlaska, dr Popović je navela da, prema podacima iz SAD-a, svega 30 % dermatologa rutinski obavi kompletan pregled kože. Čak 50-75 % ljekara na specijalizaciji nije naučilo kako se obavlja rutinski pregled cijele kože, a svaki 10. ljekar u Velikoj Britaniji koristi solarijum. Navodeći da je u većini slučajeva upravo dermatolog taj koji identifikuje melanom u ranijem stadijumu bolesti, dr Popović je naglasila potrebu da bi u ustanovama koje redovno angažuju dermatologa-onkologa otvaranje ambulante za melanom bilo od velikog značaja, jer bi se na taj način skratio put pacijenta do određenih dijagnostičkih procedura, čime bi se i ranije započinjalo njegovo liječenje. Stanje ovih pacijenata prati se u višegodišnjem intervalu, a praksa ambulanti za melanom već dugi niz godina se obavlja u zemljama u regionu.
Cilj kampanja koje sprovodi Euromelanoma, a koje se organizuju tokom maja, jeste da se podigne svijest javnosti o značaju preventivnih mjera u vezi sa melanomom. Dr Popović objašnjava da naši građani mogu dobiti sve informacije o prevenciji, ranoj dijagnostici, liječenju melanoma, ali i nemelanomskih tumora kože u okviru veb-sajta koji je dodijeljen Crnoj Gori[1]. — Naše dosadašnje Euromelanom kampanje bile su usmjerene na promociju preventivnih mjera, a ove godine smo željeli da osnažimo pacijente koji žive sa melanomom. Željeli smo da ih podstaknemo na opreznost, na značaj redovnih posjeta ljekarima kako bi se pravovremeno reagovalo u slučaju recidiva bolesti ili u slučaju pojave drugog primarnog melanoma ili nemelanomskog tumora kože — kaže dr Popović.
Ovogodišnjim video-spotom, kako je navedeno, naglašen je značaj interdisciplinarnog pristupa oboljelima od melanoma. U timu podrške oboljelom neizostavno mjesto pripada psihijatru, a od posebnog je značaja i medijska prisutnost. U Euromelanom kampanji, pored studenata Medicinskog fakulteta UCG, ove godine su učestvovali i studenti Fakulteta za sport i fizičko vaspitanje, specijalizanti dermatologije, a u 11 opština u Crnoj Gori građani su besplatno pregledani i uz asistenciju dermatologa iz privatnih ustanova.
Smatra se da procenat identifikacije melanoma u ranom stadijumu bolesti u Crnoj Gori iznosi oko 30%, a u cilju postizanja boljih rezultata dr Popović preporučuje intenzivniju edukaciju, jer se jedino na taj način mogu trajno promijeniti životne navike našeg stanovništva.
Od izvještaja patologa mnogo zavisi
Patolog KCCG-a prof. dr Filip Vukmirović opisao je postupak patološke analize melanoma. Ističuči da se radi o kompleksnoj patologiji, dr Vukmirović objašnjava da klasifikacija SZO-a pored benignih i malignih tumora kože prepoznaje i graničnu kategoriju melanocitnog tumora nejasnog malignog potencijala.
U mikroskopskoj vizuri melanoma prvenstveno se uočava atipija ćelija, tj. nenormalan izgled nevusnih ćelija koji podrazumijeva uvećanje njihovog jedra, postojanje jedarca i postojanje mitoza u tim ćelijama. Melanomske ćelije mogu imati i okruglasti i vretenasti oblik i mogu, što je, svakako, enigma za patologa, u značajnoj mjeri da imitiraju neke druge forme ćelija. Neki melanomi imaju obilje pigmenta, a neki su skoro amelanotonični, ili bez pigmenta, sa crvenkastim promjenama na koži. Sve ovo komplikuje posao patologu, pa se nekad pristupa imunohistohemijskom bojenju u cilju pouzdanije identifikacije ćelija.
Izvještaj patologa, kao osnov budućeg terapijskog pristupa, treba da sadrži što veči broj podataka o tumoru, počev od dijagnoze tipa melanoma, vrste ćelija koje grade taj melanom odnosno njihovog oblika, dubine i debljina prodora, podtipa melanoma, procjene prisustva limfocitnog infiltrata unutar tumora itd. Značajno je da se izvrši detaljan makroskopski opis, što podrazumijeva mjerenje i veličine isječka kože i veličine tumora, opis ivica, opis kolorita i udaljenost ivica tumora od samih resekcionih ivica preparata. Dodatno je moguće utvrditi prisustvo ulceracije, mogućnost brzog širenja putem limfe i krvi, sa diseminacijom bolesti, prisustvom udaljenih metastaza, a vrši se i određivanje Breslovljeve dubine u preinvazivnim i in situ tumorima.
Infiltracija limfocita, vaskularna invazija, status resekcionih jedinica, takođe su parametri koji bi, po prof. dr Vukmiroviću, morali biti prisutni u izvještaju patologa. Posebnu pažnju treba posvetiti obradi biopsijskog/ekscizionog uzorka. Važno je izvršiti pravilnu orijentaciju i okomito rezanje uzorka, da bi se dobio jasan presjek kroz sve slojeve kože. Opisi tipa „promjena veličine zrna graška / ili zrna bibera” ne bi trebalo, po dr Vukmiroviću, da budu zastupljeni u patološkom izvještaju, već svi parametri treba da budu precizno mikroskopski izmjereni. Posljedice nepridržavanja ovako detaljnog protokola mogu biti otežana upotreba patohistoloških parametara za određivanje adekvatne terapije, i dalje čak i u korelaciji sa evaluacijom i terapijom.
Sentinel nod (SLN – stražarski limfni čvor ) biopsija limfnih čvorova se, takođe, uspješno sprovodi u Centru za plastičnu hirurgiju KCCG-a. Tokom prošle godine kod 34 pacijenta je rađena analiza V600E BRAF mutacije i oko 38% je bila pozitivnost. — Trudimo se da što je moguće u kraćem roku završimo taj nalaz, kako bi se pacijent pripremio zajedno sa tim nalazom, kako bi onkolozi krenuli sa adekvatnom terapijom — zaključuje prof. dr Vukmirović.
Imunoterapija indikovana i u ranom stadijumu
Ukazujući na kompleksnost dijagnostike melanoma, dr Nikola Milašević se fokusirao na primjenu imunoterapije nakon hirurške intervencije u ranim stadijumima bolesti, posebno u IIB, IIC, i nodus pozitivnom II stadijumu. On je skrenuo pažnju na to da se nekada pokazuje da dubina i druge karakteristike tumora, npr. ulcerisanje tumora koji je uklonjen, predstavljaju veći parametar rizika nego pozitivnost ili mikropozitivnost u limfnom čvoru. Kod stadijuma IIB, u prosjeku, pacijent recidivira poslije 23 mjeseca, a kod stadijuma IIC poslije svega 5 mjeseci. Upravo zbog toga je, kako je objašnjeno, neophodno veoma efikasnu imunomodulatornu terapiju u metastatskom setingu pokušati primijeniti i u adjuvantnom setingu.
Prve diseminacije bolesti često su udaljene metastaze i one su u stadijumima IIC i III prisutne u oko 50% slučajeva. — Možemo reći da je stadijum IIC kritičniji od stadijuma IIIA i da je praktično agresivniji i daje često te udaljene metastaze nego IIIA. Mi za sada, u našoj kliničkoj praksi, imamo terapiju samo za stadijum III u adjuvantnom setu kad je u pitanju imunoterapija i lijek pembrolizumab. Naravno, pembrolizumab je registrovan i za stadijum III i za stadijum II — objašnjava dr Milašević. On je izrazio nadu da će u budućnosti biti omogućeno da i na našoj listi ljekova dobijemo adjuvantnu imunoterapiju kod melanoma, ne samo stadijuma III, već i za stadijum II, jer je rizik od recidiviranja u stadijumu II gotovo izjednačen, a nekada i veći nego kod ranih stadijma III.
U skladu sa dobrom praksom medicinske edukacije, dr Milašević je prezentovao rezultate dviju studija i ukazao na efikasnost imunoterapije kejtrude u adjuvantnom setingu. Nakon tri godine, kod nodus pozitivnih pacijenata ustanovljeno je da je 44 % bila manja vjerovatnoća od recidiviranja i smrti kod pacijenata koji su bili stadijumu 3, u odnosu na one koji su primali samo placebo. Kod negativnih pacijenata nakon 36 mjeseci ustanovljeno je za 10 % manje pacijenata koji su imali recidiv i za 36% manji rizik od recidiva ili smrti kod pacijenata stadijuma IIB i IIC u grupi koja je tretirana pembrolizumabom u odnosu na placebo. — Sada imamo terapiju koju možemo da primjenjujemo u adjuvantnom setingu, bez obzira da li postoji BRAF-mutacija ili ne — kaže dr Milašević.
Govoreći o neželjenim dejstvima imunoterapije, on je podsjetio da zbog rizika od ozbiljnih posljedica trebi biti jako oprezan i uporan u praćenju stanja pacijenata. Ona može da izazove autoimunu reakciju bilo kog organa u organizmu. Najčešće su to endokrini poremećaji hiper- odnosno kasnije hipotireoidizam, česti su kolitisi koji se manifestuju dijarealnim sindromom, ali i kožne promjene tipa vitiliga, različitih osipa i promjena na koži. U rjeđa neželjena dejstva spadaju pneumonitisi, miokarditisi ili hipofizitisi koje je teško prepoznati, a koja mogu da budu potencijalno životno ugrožavajuća za ove pacijente.
Za 3-6 sedmica do terapije
Diskusioni dio sesije započet je pitanjem o poželjnom i mogućem vremenskom opsegu u kom je realno očekivati da dijagnostičke procedure budu sprovedene, kako bi se u što kraćem roku stiglo do terapije. Dr Milašević je podsjetio da preporuke za sada najažuriranijih vodiča, australijskih, upućuju da ako se sumnja na melanom, biopsiju bi trebalo uraditi u roku od dvije nedelje. Rezultate treba dati pacijentu u roku od nedjelju dana od biopsije, a od trenutka sumnje na melanom do prikaza konzilijumu ne treba da prođe više od četiri nedjelje. Prof dr Vukmirović je iznio stav o tome da bi možda bilo umjesnije raditi na zdravstvenoj prosvijećenosti stanovništva u Crnoj Gori, a u tome značajnu ulogu imaju sada već cjelogodišnje kampanje i skrining programi. U vezi sa predloženim rokovima za analize on je objasnio da se ulaže napor da za nedjelju dana bude završena BRAF dijagnostika. Inače, kako je kasnije objašnjeno, kompletne dijagnostičke procedure, uključujući reeksciziju, sentinel nod, biopsuju, završe se u periodu 3-6 nedelja.
Dr sci med Popović je sugerisala da možda ne bi bilo loše razmišljati da se barem tim pacentima koji su visoko suspektni omogući da imaju prednost u pregledu kod patologa u smislu dobijanja dijagnoze, jer definitivnu dijagnozu dobiju tek nakon patohistološkog pregleda. Predsjednica Ljekarske komore dr Žanka Cerović iznijela je stav da je od posebnog značaja saradnja sa medijima u cilju što bolje prevencije. Ona je, takođe, postavila pitanje o tome koliko se zapravo detaljno obavi pregled pacijenta u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Pacijenti koji su u visokom riziku, tj. oni sa uočljivo velikim brojem promjena na koži, trebalo bi da budu na ovaj način pregledani čak i kada je razlog njihove posjete ljekaru sasvim drugi.
U vezi sa standardima praćenja stanja pacijenta saznajemo da kada se radi o niskorizičnim melanomima (IA) dovoljno je izvršiti klinički i dermoskopski pregled prvih tri godine na 6 meseci, a potom jednom godišnje do 10 godina. Kod srednjerizičnih melanoma (IB-IIB), sem kliničkog i dermoskopskog pregleda, rade se i utrazvučni pregled regionalnih limfnih basena, radiografija pluća i srca, zatim protein S100 i LDK. Ovi pregledi se rade prve tri godine na tri mjeseca, potom na šest mjeseci tokom četvrte i pete godine, a potom jednom godišnje do 10 godina. Visokorizični melanomi (IIB, IIC i IV stadijum) prate se 3 godine na 3 mjeseca. Dodatno se rade skener toraksa, abdomena i male karlice, a nekada se pacijenti šalju i na PET-CT dijagnostiku. Pacijenti kod kojih nije rađena sentinel nod biopsija smatraju se, kako je objašnjeno, visokorizičnim i njihovo je stanje potrebno češće pratiti.
Anita Đurović
[1] https://www.euromelanoma.eu/cnr-me/
