Stručni skup „Multipla skleroza — od dijagnostike do terapije” okupio je 6. juna u Podgorici zavidan broj profesionalaca iz ove oblasti, a cilj je, kako je objašnjeno, bio da se utiče na podizanje svijesti u vezi s ovom teškom progresivnom bolešću. Zahvaljujući dostupnoj inovativnoj terapiji danas je umnogome promijenjena poražavajuća percepcija ove bolesti, pa vrijeme kada je ona asocirala na invalidska kolica danas predstavlja prevaziđenu prošlost. Zahvaljujući dostupnim savremenim terapijskim opcijama danas život sa mutiplom sklerozom postaje sve kvalitetniji, a razvoj bolesti usporen.
Ovom prilikom je govorila i predstavnica jedne od liderskih farmaceutskih kompanija u ovoj oblasti dr Jelena Stojimirović, direktor kompanije „Novartis” u Crnoj Gori.
Dr Jelena Stojimirović, kao predstavnica inovativne farmaceutske kuće „Novartis” podsjetila je da je predstavnišvo u Crnoj Gori osnovano 2010. godine. Ova švajcarska kompanija, sa centralom u Bazelu, ima ogromna ulaganja u istraživanje novih terapijskih opcija. Iz široke palete u Crnoj Gori je dostupno više od 40 različitih ljekova, koji su u oblastima kardiologije, dermatologije, onkologije, hematologije od izuzetnog značaja. U neurologiji, u terapiji multiple skleroze, kompanija „Novartis“ je godinama unazad prisutna na tržištu naše zemlje, a uskoro se očekuje i proširivanje portfolija.
Šta je multipla skleroza?
Razlog zašto je multipla skleroza u fokusu interesovanja neurološke zajednice, kako objašnjava dr Zilha Idrizović, jeste što je to bolest mladog životnog doba i što je, prema epidemiološkim podacima, to bolest koja sa sobom nosi najveći stepen netraumatskog invaliditeta u populaciji mladih ljudi. Na sreću, naročito u posljednjih desetak godina, paradigma liječenja ove bolesti jako se promijenila. — Važno je da svi zajedno prepoznamo simptome, kako bi neurolozi na vrijeme postavili dijagnozu i što ranije započeli liječenje multiple skleroze ljekovima koji mijenjaju prirodni tok bolesti, zato što su sve studije do sada pokazale da je rano započinjanje liječenja i te kako važno za usporenje progresije bolesti, odnosno smanjenje invaliditeta kod naših pacijenata — ističe dr Idrizović.
Multipla skleroza je bolest CNS-a (mozga i kičmene moždine), koja je nepoznate etiologije. Termin skleroza odnosi se na postojanje zadebljalog tkiva unutar CNS-a, a multipla podrazumijeva da do promjena dolazi na više mjesta, odnosno, da su one diseminovane u prostoru unutar CNS-a. Smatra se da je ovo bolest nepoznate etiologije, a da u njenoj patogenetskoj osnovi leže imunološki i neurodegenerativni procesi. Ostaje nejasno šta uslovljava da imunskim procesom bude napadnut mijelin, zaštitni omotač nervnih vlakana, usljed čega dolazi do demijelinizacije. Kao posljedica ovog procesa dolazi do otežanog sprovođenja informacija kroz CNS, što ima za posljedicu neurološke simptome i znakove.
Od ove bolesti boluje oko 3 miliona ljudi u svijetu, pri čemu najviše Evropljana i njihovih potomaka. Prosječna prevalenca multiple skleroze u Crnoj Gori je 111 na 100.000 stanovnika (2020), ali prema najnovijim podacima iz Nacionalnog registra (2024) ona iznosi 136.
Podaci pokazuju da 2-5% oboljelih pripada populaciji tzv. pedijatrijske multiple skleroze (do 18. godine života), a pik obolijevanja registruje se između 25-35 godine starosti, da bi poslije 50. godine, zbog slabljenja aktivnosti imunološkog sistema, učestalost bolesti bila sve manja. U Crnoj Gori je registrovano oko 800 pacijenata, a odnos oboljelih pacijenata u odnosu na pol iznosi (u svijetu) 1,5-2,5:1 na štetu osoba ženskog pola. Primarno progresivni oblik se, ipak, nešto češće javlja kod pacijenata muškog pola – u odnosu 1,3:1. Oko 70% oboljelih, po podacima dr Idrizović, kod nas čine žene, a najveći broj pacijenata je u dobi 30-50 godina. Najzastupljeniji je relapsno-remitentni oblik multiple skleroze, a nešto oko 10% oboljelih ima primarni, odnosno sekundarni progresivni oblik bolesti. Najveći broj pacijenata čine oni sa relativno malim neurološkim deficitom, sa niskim EDSS skorom, za šta se umnogome može zahvaliti dostupnosti adekvatne terapije.
Dr Idrizović navodi da ne postoji ni jedan jasno definisan faktor za koji se može reći da izaziva multiplu sklerozu. Smatra se, na osnovu do sada izvršenih istraživanja, da ona nastaje kod genetski predisponiranih osoba, pod uticajem određenih faktora sredine. Tu se izdvajaju infektivni agensi, UV zračenje, nivo vitamina D u serumu, pušenje, gojaznost tokom adolescencije i sl. Istraživanja ukazuju na povećan rizik od obolijevanja kod osoba koje su bile izložene infekciji Epštajn-Barovim virusom, a u vezi s gojaznošću, sve je više dokaza da postoji snažna povezanost sa pedijatrijskim početkom bolesti. To, kako je objašnjeno, vjerovatno ima veze i sa nivoom vitamina D kod ovih pacijenata, odnosno, njegove bioraspoloživosti usljed deponovanja u masnom tkivu. Svim pacijentima se preporučuje supstitucija ovog vitamina zato što se njegova potencijalna uloga u etiopatogenezi mnogih bolesti odnosi na imunoregulativni, neuroprotektivni, ali i genetski uticaj u odnosu na ekspresiju niza alela.
Bolest ima relapsni ili progresivni tok. Prvi atak bolesti predstavlja klinički izolovan simptom, ali to nije dovoljan kriterijum na osnovu kog bi se mogla postaviti dijagnoza multiple skleroze. 85-90% pacijenata ima oblik bolesti koji karakteriše prisusustvo relapsa, tj. naglih pogoršanja bolesti koji spontano prođu, ili se liječe tzv. pulsnim dozama kortikosteroida, dok su u periodu između relapsa pacijenti uglavnom dobro i nemaju pogoršanja bolesti. U cilju prevencije prelaska pacijenata u sekundarno-progresivnu formu bolesti neophodna je radna primjena imunomodulatorne terapije kod ovih pacijenata. Primarno progresivni tok bolesti predstavlja najteži oblik bolesti i kod ovih pacijenata se simptomi kontinuirano pogoršavaju bez značajnije remisije. Napomenuto je da je jako važno da se detektuje momenat kada relapsno-remitentni oblik prelazi u sekundarno progresivni, tj. kada kreće pogoršanje, jer je to važno najprije zbog promjene oblika terapije.
Klinička slika multiple skleroze nije specifična, ali zavisi od lokalizacije plakova unutar mozga i kičmene moždine. Ipak, vrlo često se javljaju tegobe koje potiču od optičkog sistema – optički neuritis se viđa kao prva manifestacija bolesti kod oko 20% oboljelih. Takođe, mogu se javiti oftalmoplegije praćene strabizmom, nistagmus, smetnje u smislu slabosti ekstremiteta, a simptomi mogu biti i smetnje sa hodom, nestabilnost, vrtoglavice, utrnulosti. Postoje i nemotorni simptomi koji čak i više utiču na kvalitet života oboljelih. Među njima se izdvajaju: kognitivna disfunkcija, depresija, poremećaji raspoloženja, umor, bol, neuralgije, spasticitet, seksualna disfunkcija itd.
U osnovi je zapaljenje
Dr Ljiljana Radulović smatra da bi diskusija o multiploj sklerozi trebalo da prevaziđe neurološku javnost i, s tim u vezi, ukazala na značaj razumijevanja osnovnih imunoloških i patofizioloških dešavanja u ovoj bolesti. U osnovi multiple skleroze nalazi se, kako je objasnila, inflamacija. — Svi znamo da se radi o autoimunom dešavanju i najčešće tu inflamaciju povezujemo sa akutnim dešavanjem, odnosno relapsom bolesti — kaže ona. Primjena pulsne kortikosteroidne terapije ima smisla jedino ukoliko se uključi u prvih 30 dana od početka relapsa, a nakon ovog perioda ona neće ostvariti potrebnu imunosupresiju. Ipak, inflamacija u multiploj sklerozi se, po aktuelnim saznanjima, ne dešava samo tokom relapsa, već govorimo o stalno prisutnoj, tzv. tinjajućoj inflamaciji centralnog nervnog sistema.
Neuroni, kako objašnjava dr Radulović, imaju izvjestan reparacioni potencijal, odnosno mogućnost remijelinizacije, koji objašnjava i mogućnost spontanog oporavka pacijenta na početku bolesti. Kako bolest napreduje, reparacioni potencijal biva sve manje izražen.
Ukazujući na patofiziološka svojstva ćelija mozga i imunog sistema, dr Radulović je objasnila proces stvaranja, obnove i oštećenja mijelina. Primarni imunološki proces u nastanku multiple skleroze jeste aktivacija limfocita na periferiji (najčešće se govori o EBV kao pokretaču), potom njihov prolazak kroz hemato-encefalnu barijeru i na kraju reaktivacija istih u CNS-u. Krajnji produkt imunskog procesa jeste demijelinizacija tj. formiranje demijelinizacionih plakova multiple skleroze. Naglašeno je da je inflamacija najaktivnija u pedijatrijskoj populaciji, te da je kod ovih pacijenata neophodno primijeniti terapiju visoke efektivnosti.
Dr Radulović je ukazala na ulogu brojnih ćelija imunskog sistema u nastanku multiple skleroze – sem limfocita (T i B klase) tu su i makrofagi, monociti, astrociti, oligodendrociti i drugi. Navedeno je da je patofiziologija progresivnih formi bolesti drugačija, te da podrazumijeva i: meningealnu inflamaciju, oštećenje mitohondrija i ćelijsku smrt, akumulaciju gvožđa u pojedinim ćelijama CNS-a i sl.
Uzeti dobru anamnezu
Dr Mladen Debeljević je objasnio da je, s obzirom na odsustvo specifičnih simptoma ove bolesti, neophodno uzeti dobru anamnezu, napraviti detaljan neurološki pregled, isključiti alternativne dijagnoze dopunskim parakliničkim metodama, te potom postaviti dijagnozu multiple skleroze. Od dopunskih dijagnostičkih metoda istakao je značaj magnetne rezonance (mozga i kičmene moždine) koja ima svoje mjesto i tokom praćenja pacijenata. Nadalje, u dijagnostičkom algoritmu posebno mjesto pripada analizi likvora, tačnije izoelektričnom fokusiranju likvora i seruma. Ukoliko se dokaže prisustvo oligoklonalnih traka u likvoru, a njihovo odsustvo u serumu, to je dokaz intratekalne sinteze imunoglobulina, odnosno dokaz da je inflamacija ograničena na centralni nervni sistem, što je slučaj u multiploj sklerozi (ali i nekim drugim oboljenjima).
Dr Debeljević je ukazao na razvoj dijagnostičkih kriterijuma za multiplu sklerozu, te podsjetio na aktuelno važeće McDonald-ove kriterijume iz 2017. godine. Da bi se postavila dijagnoza relapsno-remitentne forme multiple skleroze neophodno je, osim postojanja adekvatne kliničke slike, da se zadovolje kriterijumi diseminacije u vremenu i prostoru – klinički, MRI pregledom ili nalazom izoelektričnog fokusiranja likvora i seruma.
Bolest je prvi put opisana 1868. godine, a aktuelni dijagnostički kriterijumi su iz 2017. godine. Prisustvo oligoklonalnih traka u likvoru može biti dokaz diseminacije u vremenu.
Postavljanje dijagnoze progresivnih formi multiple skleroze je izazovnije. Primarno-progresivni fenotip bolesti zahtijeva postojanje progresivne onesposobljenosti pacijenta tokom minimum godinu dana. Prilikom postavljanja dijagnoze potrebno je isključiti sve alternativne dijagnoze, npr. sistemske bolesti vezivnog tkiva, bolesti metaboličke, infektivne ili vaskularne prirode, deficit vitamina B12, hematološke bolesti, encefalopatije i sl.
Zavidan nivo liječenja
Dr Jevto Eraković je ocijenio da se crnogorski zdravstveni sistem može ponositi uspostavljenim sistemom dijagnostike, liječenja i praćenja pacijenata oboljelih od multiple skleroze. On je objasnio da će vremenom sve više dolaziti do jačanja uloge porodičnih ljekara.
Dijagnoza multiple skleroze se obično postavlja u opštim, specijalnim bolnicama i kliničkom centru, a za imunomodulatornu terapiju nadležan je konzilijum u KCCG. Pored navedenih, važnu ulogu u zbrinjavanju pacijenata sa multiplom sklerozom imaju i druge zdravstvene ustanove. Radiološka dijagnostika se obavlja na svim MR aparatima dostupnim u Crnoj Gori, od kojih uređaj u KCCG ima 3T. Imunološka laboratorija KCCG-a predstavlja važnu kariku u laboratorijskoj dijagnostici, a glavne virusološke analize obavljaju se u IJZCG i drugim laboratorijama širom Crne Gore.
U Kliničkom centru Crne Gore, u neuroimunološkoj laboratoriji, izvodi se izoelektrično fokusiranje likvora iz seruma. Od posebne je važnosti da proces od postavljanja dijagnoze do primjene lijeka bude što kraći, a u crnogorskoj praksi taj put je, po ocjeni dr Erakovića, uhodan i dosta brz. Konzilijarni pregled pacijenta obavlja se dvaput godišnje, a pregled magnetnom rezonancom jedanput godišnje.
Od 2018. godine potpuno je promijenjen način liječenja pacijenata oboljelih od multiple skleroze, zato što je od toga perioda dostupna savremena terapija koja mijenja prirodni tok bolesti. Dr Eraković je pohvalio rad angažovanog kadra, a posebno naglasio značaj postojanja registra pacijenata oboljelih od multiple skleroze.
Tokom 2020. godine dijagnostikovano je 47 pacijenata oboljelih od relapsno-remitentne multiple skleroze, u 2021. godini 71 pacijent, tokom 2022. godine njih 48, a u 2023. godini 61 pacijent, a kao veoma važan dr Eraković je naveo podatak koji ukazuje na smanjenje prosječnog vremena od postavljanja dijagnoze do početka liječenja imunomodulatornom terapijom za 40% u periodu od 2020-2023. godine. Naveo je i da je 47,5% pacijenata u 2023. godini započelo liječenje visokoefektivnom terapijom, a ukupno ih se ovim ljekovima trenutno liječi oko 40%.
Rano liječenje sprječava onesposobljenost
Dr Balša Vujović je, govoreći o terapiji koja mijenja tok bolesti, upozorio da se u prirodnom toku bolesti prepliću inflamacija i neurodegeneracija. Inflamacija se prezentuje relapsima, a neurodegeneracija dovodi do smanjenja funkcionalne moždane rezerve, tj. do razvoja atrofije mozga. Sve navedene komponente (inflamacija i degeneracija) se mogu detektovati na MR pregledima mozga i kičmene moždine. — Rana primjena terapije rezultuje manjim neurološkim deficitom, a kada odložimo intervenciju ili kada prepustimo bolest svom prirodnom toku dolazi do razvoja veće onesposobljenosti pacijenata — upozorava dr Vujović.
Liječenje multiple skleroze podrazumijeva terapiju relapsa (pogoršanja bolesti), za šta se koriste visoke doze kortikosteroida; hroničnu terapiju koja modifikuje prirodni tok bolesti, te simptomatsku terapiju. U pogledu hronične terapije koja mijenja tok bolesti (imunomodulatorna terapija), danas u Crnoj Gori, kao i u razvijenim svjetskim zemljama, dostupni su preparati koji se primjenjuju peroralno, intravenski i injekciono (subkutano ili intramuskularno). Odabir terapije je prilagođen svakom pacijentu, odnosno individualan. Na izbor lijeka utiče više faktora: aktivnost bolesti, preferencije pacijenta, komorbiditeti, trudnoća i dojenje, stil života pacijenta, negativni prognostički faktori… Imunomodulatorna terapija se, naveo je dr Vujović, može klasifikovati na terapiju umjerene i terapiju visoke efektivnosti, a koje dvije terapijske grupe se, između ostalog, razlikuju i po bezbjednosnom profilu. Standard u liječenju danas predstavlja rano uvođenje visokoefektivne terapije.
Umor, depresija, bol…
Možemo biti jako srećni kao neurolozi kada ovako tešku bolest svedemo na minimalne simptome, iako, kod nekih pacijenata, simptomi perzistiraju – ističe dr Sandra Vujović, koja je govorila o simptomatskom liječenju pacijenata koji boluju od multiple skleroze. Naglasila je da se mora imati na umu da su u pitanju pacijenti koji mogu imati i druge bolesti (komorbiditeti), pa multudisciplinarni tim koji prati njihovo stanje može da uz neurologa uključuje i urologa, ginekologa, okupacionog terapeuta, psihologa, logopeda.
Podsjetila je da studije pokazuju da će multipla skleroza sporije napredovati ako se rano primijeni imunomodulatorna terapija. Petnaest godina nakon postavljanja dijagnoze 50% pacijenata koristi pomagala za hodanje, a za 30% potrebna su invalidska kolica. Tokom 10 godina bolovanja do 80% pacijenata postaje nesposobno za rad a glavni teret bolesti su pacijenti kod kojih dolazi do socijalne restrikcije. Oni su vrlo često korisnici invalidnih penzija.
Rana terapijska intervencija dovodi do toga da pacijenti imaju manje simptoma, ali ih, kako upozorava dr Vujović, i dalje imaju. Najčešći su umor, depresija i hronični bol. Ovi pacijenti postaju umorniji brže nego ostali, a stanje umora potenciraju pretjerana fizička aktivnost, emocionalni napor, kognitivna disfunkcija i pretjerana osjetljivost na visoku temperaturu. Stoga je uvijek potrebno potencirati zdrave stilove života: redovno vježbanje, optimizovanu ishranu, mjere za čuvanje energije, prestanak pušenja, fizikalnu terapiju, planiranu dijetu i sl.
U pogledu kognicije, poznato je da pacijenti oboljeli od multiple skleroze sporije obrađuju informacije i simptomi se mogu javiti vrlo rano. Pacijenti najčešće gube dugoročnu memoriju i potrebno im je dodatno vrijeme za obradu podataka. U tom smislu je značajna psihološko-logopedska podrška. Potrebno je, po preporuci dr Vujović, podržati pacijente u povratku socijalnim aktivnostima (druženja, šetnje).
Smatra se da 50-80% MS pacijenata ima neku vrstu bola, koji zahtijeva adekvatan terapijski pristup. U Crnoj Gori MS pacijenti imaju jedanput godišnje pravo na 21 dan banjskog liječenja, koji im značajno pomaže u smanjivanju simptoma bolesti. Spasticitet, koji se manifestuje osjećajem težine u nogama, može se liječiti redovnim vježbanjem uz vježbe istezanja (joga, pilates i sl). Pacijenti mogu imati problema i sa sfinkterima, a ako se ovaj problem javi u početku bolesti, može biti loš prognostički znak. Pristup liječenju podrazumijeva najprije nefarmakološki, potom po potrebi i farmakološki pristup. Hronična opstipacija može predstavljati ozbiljan simptom, a pacijenta u svakodnevnoj praksi treba pitati i u vezi sa seksualnom disfunkcijom (erektilna disfunkcija i sl). Na kraju je zaključila da se pacijentima preporučuju redovna aerobna fizička aktivnost, boravak u prirodi, šetnja, relaksacija i sl.
Terapijski pristup je ključan
Dr Milovan Roganović je prezentovao tri slučaja iz kliničke prakse i na tim primjerima ukazao da multipla skleroza, kako je mnogi zovu – bolest sa hiljadu lica, zahtijeva individualizovan pristup liječenju. Obolijevanje kod rođaka prvog stepena povećava 7-8 puta mogućnost razvoja bolesti kod potomaka. Trudnoća se planira nakon što pacijentkinja ima dvije godine stabilnu bolest – nema pogoršanja (relapsa) i nema aktivnosti na magnetnoj rezonanci. Pušenje, naznačio je, povećava rizik od nastanka progresivnih formi multiple skleroze.
Terapija koja modifikuje prirodni tok bolesti se mora uključiti odmah po postavljanju dijagnoze jer je to jedini način da se zaustavi prirodni tok bolesti koji vodi u smanjivanje funkcionalne moždane rezerve i progresiju neurodegeneracije. Dr Roganović je na primjeru pokazao kako izgleda terapijski algoritam kod tzv. treatment-naive pacijenata (pacijenata koji nisu primali imunomodulatornu terapiju), potom kod pacijenta koji je liječen lijekom iz grupe ljekova sa umjerenom efektivnošću, a kod koga je bila neophodna eskalacija na visokoefektivni lijek zbog aktivnosti bolesti, i na kraju pacijentkinju sa sekundarno-progresivnom multiplom sklerozom. Na primjerima je pokazana važnost saradnje ljekar-pacijent (odluka o terapiji, planiranje trudnoće i sl.), te važnost interdisciplinarnog pristupa ljekara praćenju pacijenata sa multiplom sklerozom (npr. praćenje eventualne pojave neželjenih efekata imunomodulatorne terapije). Naglašeno je da je zajednički cilj u liječenju zaustaviti progresiju bolesti i poboljšati kvalitet života pacijenata oboljelih od multiple skleroze.
Anita Đurović
