Melanom: potpuno nepredvidljiva bolest sa bezbroj lažnih identifikacionih isprava
Danas je opštepoznat i u velikoj mjeri se potencira stav da rano otkrivanje maligne bolesti, pogotovu melanoma, ima značajnu, ako ne i presudnu ulogu u kontroli bolesti i čak njenom izliječenju. Brojni su, međutim, razlozi zašto pacijenti odlažu susret sa ljekarom sve do trenutka kada je u ne malom broju slučajeva nažalost kasno. Ovo je naročito rizično kada se radi o jednom od najpotentnijih oblika maligniteta, pa se postavlja pitanje: Koje su ključne tačke u putu pacijenta sa melanomom u cilju što ranijeg postavljanja dijagnoze i uspješnog liječenja? Koji pacijenti sa dijagnozom melanoma sa ranim stadijumom su u riziku za povratak bolesti nakon hirurgije? Šta današnja medicina može da ponudi u vezi s terapijom melanoma u ranom stadijumu bolesti?
Odgovore na navedena pitanja ponudile su dr Mirjana Bakić, dr Dubravka Radonjić i prim. dr Nada Cicmil Sarić. One su u okviru sesije na stručnom skupu „Dan melanoma ─ od prevencije do liječenja” govorile o multidisciplinarnom pristupu u adjuvantnom liječenju BRAF mutiranog melanoma. Značajna poruka ove stručne sesije odnosila se na važnost multidisciplinarnog pristupa u tretmanu melanoma. Multidisciplinarni pristup, koji podrazumijeva aktivnu saradnju ljekara specijalista u putu liječenja pacijenata je danas široko prihvaćen kao standard liječenja različitih tumora, uključujući i melanom. Multidisciplinarni pristup ima potencijal da unaprijedi liječenje pacijenata sa melanomom kroz brže i preciznije postavljanje dijagnoze, implementaciju personalizovanog plana liječenja i proaktivnog praćenja pacijenata i zbrinjavanja neželjenih dejstava.
Moderatorka sesije prim. dr Nada Cicmil Sarić, sa Instituta za onkologiju KCCG, istakla je da se niskom riziku melanoma i melanomu uopšte može vjerovati samo ako histopatološku analizu vrši patolog sa dugogodišnjim iskustvomi ako je njegova konačna dijagnoza melanoma in situ. Na osnovu četrdesetogodišnjeg iskustva u ovoj oblasti ona je ocijenila da je u pitanju potpuno nepredvidljiva bolest koja ima bezbroj lažnih identifikacionih isprava. Ovom prilikom naglasila je značaj ranog otkrivanja i praćenja stanja pacijenata, multidisciplinarni nadzor, ukazala na put medicinskog tretmana ovakvih patoloških promjena, ali i zahvalila na učinku ostvarenom kampanjom koja je kod nas nedavno sprovedena od strane tima dermatologa Kliničkog centra Crne Gore koji je predvodila dr Mirjana Bakić.
Prevencija i edukacija su ključne
— Od svih maligniteta kože melanom čini svega 1% karcinoma kože, međutim, ima izuzetno potentne osobine kao što su invazivnost, metastaziranje u limfne čvorove i unutrašnje organe, zbog čega ga smatramo velikim zdravstvenim i socioekonomskim problemom — upozorila je dr Mirjana Bakić. Patološka transformacija melanocita može se, pored epitela kože, desiti i u oku, respiratornom, gastointestinalnom, genitalnom traktu i tada je u pitanju mukozni melanom koji čini 1% svih melanoma. U oko 40% slučajeva melanom je kod muškaraca lokalizovan na koži leđa, dok je kod osoba ženskog pola to obično slučaj na koži potkoljenice. Melanom može biti i bez poznate primarne lokalizacije.
Važne faktore predodređenosti za melanom čine: porodična anamneza, brojni melanocitni nevusi (mladeži) preko 100, kongenitalni nevusi veći od 20 cm, sindrom atipičnog kliničkog nevusa, riđa kosa, svijetla put kože (fototip 1 i 2), poremećaj pigmentacije, dugogodišnja imunosupresija, kontinuirano UV zračenje, izlaganje solarijumu, lična anamneza. Korišćenje solarijuma povećava rizik za razvoj melanoma za 20%, a upotreba prije 35. godine taj rizik povećava za 90%. Oko 80% slučajeva nastaje na djelovima kože povremeno izlaganim suncu, a postoji i profesionalna izloženost suncu kada se javlja obično na koži glave i vratu. Najčešća genska mutacija je BRAF i javlja se u 50% melanoma. Najčešća klinička i histološka karakteristika melanoma je površinskošireći melanom koji se manifestuje kao infiltrativna makula/papula/plak sa urezanim ivicama i bojom koja je obično prisutna u dvije ili više nijansi. Superficijalni melanom se obično razvija iz već postojećeg melanocitnog nevusa, odn. njegovom izmjenom i za njegovu evoluciju je potrebno 1-5 godina. Smatra se da je nodularni melanom agresivnija forma jer odmah započinje vertikalni rast u dubinu kože. Za evoluciju ovog melanoma potrebno je 6-18 mjeseci, a obično se javlja na koži glave i vrata i prosječna starost je 53 godine u trenutku postavljanja dijagnoze. Lentigo maligni melanom je obično makula veličine 1 cm, nepravilnih ivica kod osoba starijih od 65 godina. Akralni lentiginozni melanom je obično hipopigmentovana lezija, a neurotropni zahvata i nervna vlakna, obično glave i vrata.
Melanom je od svih karcinoma na šestom mjestu po incidenci u Evropi i čini 1,7% svih karcinoma. Incidenca je u porastu tokom posljednje 4 decenije, a najveća je incidenca u Australiji. U zemljama regiona najveća je zastupljenost u Hrvatskoj — 9,1 na 100.000 stanovnika, u Srbiji — 7,8, Grčkoj — 7,2, Malti — 6,8, a u Crnoj Gori je 7,4-7,5 na 100,000.
Ukupno preživljavanje, kvalitet života, izbor i odgovor na terapiju zavise od stadijuma u kom se bolest otkrije, a tu je od posebnog značaja rana detekcija. Dubina invazije tumora, mitotski indeks, prisustvo ulceracija, status lokalnih i udaljenih metastaza i BRAF mutacija posebno su značajni parametri. Smatra se da je petogodišnje preživljavanje kod melanoma in situ 90-100%, u prvom stadijumu do 80-90%, u drugom do 70-80%, u trećem do 60-70% i u četvrtom do 50%. Klinički stadijumi melanoma sa visokim rizikom od recidiva su 2B, 2C i 3 stadijum.
Prepoznavanje potencijalnog melanoma je veliki izazov, i svaki od u nastavku navedenih karakteristika predstavljaju alarm: asimetrija koja se odnosi na boju i strukturu promjene, nazubljena ili neravna ivica, višebojnost, dijametar veći od 6 mm, evolucija promjene, elevacija ili promjena iznad ravni kože, kontinuirani rast neke promjene (obično nakon 50. godine).
Od 2021. god. je na Klinici za dermatovenerologiju KCCG kao redovna zdravstvena usluga uvedena dermatoskopija, koja omogućava vizualizaciju morfoloških struktura u epidermu, epidermodermalnoj granici i površnom dermu. Dermatoskopija povećava sposobnost ranog otkrivanja melanoma za 30-40%. Tokom godine se na Klinici za dermatovenerologiju odradi oko 450 digitalnih dermatoskopija.
Pravilan dermoskopski pregled, kako ističe dr Bakić, podrazumijeva pregled svih promjena na koži i dostupnih sluzokoža. — Pacijent može biti ugrožen zbog jednog mladeža, naša je dužnost da svakog pacijenta pregledamo od kapilicijuma, od kosmatog dijela glave do stopala — naglasila je ona. Objašnjavajući razloge kasnog javljanja dermatologu dr Bakić kaže da kod nas postoje određeni obrasci ponašanja, mitovi koji sprečavaju osobe da se na vrijeme jave. Uklanjanje nevusa radiotalasnom metodom bez Ph verifikacije, takođe je pogrešan put.
Preporuke za prevenciju podrazumijevale bi: izbjegavati nepotrebno izlaganje suncu u periodu 11-17h, nanošenje fotoprotektivnog krema pola sata prije planiranog izlaganja suncu i na svaka dva sata tokom boravka napolju, djecu ciljano ne izlagati suncu prije druge godine života, nošenje zaštitne odjeće i šešira, samopregled kože neophodan je jednom mjesečno, odlazak kod dermatologa jednom godišnje neophodan je kod osoba sa srednjim i visokom rizikom za razvoj tumora kože.
Hirurgija je zlatni standard u liječenju melanoma
Dubravka Radonjić, plastični hirurg u KCCG, istakla je da multidisciplinarnost čini nezaobilaznu stavku u liječenju melanoma, te da taj tim obično čine: izabrani doktor, dermatolog, plastični hirurg, patolog, onkolog i radiolog. Hirurško liječenje primarnog melanoma, kao i lokalnih i regionalnih metastaza, zlatni je standard u liječenju pacijenata s melanomom. U izolovanim slučajevima, hirurško liječenje se može primijeniti i za udaljene solitarne metastaze. Dijagnoza melanoma kože počinje pregledom sumnjive pigmentirane lezije. Na osnovu anamnestičkih podataka, kliničkog i dermoskopskog pregleda postavlja se radna dijagnoza. Ako se na osnovu kliničkog i dermoskopskog pregleda posumnja na melanom, indikovana je biopsija promjene, jer je patohistološka dijagnoza jedina tačna metoda koja potvrđuje ili isključuje melanom. Nakon potvrde melanoma kože i na osnovu dobijenih histopatoloških karakteristika, donosi se odluka o nastavku hirurškog liječenja, u smislu produžene ekscizije (reekscizije), biopsije sentinel limfnog čvora i/ili terapijske disekcije regionalnog limfnog bazena.
Prvi korak ka konačnoj dijagnozi bilo koje promjene na koži, klinički i dermoskopski sumnjive na melanom, je potpuna eksciziona biopsija. Podrazumijeva potpunu eksciziju promjene eliptičnim rezom koji pokriva cijelu debljinu kože i masnog tkiva, djelomično ili u potpunosti. Za lezije sumnjive na melanom, rubovi ekscizijske biopsije su obično oko 1-3 mm od ruba lezije, prateći linije minimalne napetosti i smjer limfne drenaže. U najvećem broju slučajeva kompletna eksciziona biopsija vrši se u uslovima lokalne anestezije. Primarni melanom kože liječi se hirurškom ekscizijom, što je zlatni standard za njegovo liječenje. Hirurško liječenje patohistološki dijagnostikovanog melanoma podrazumijeva ponovnu eksciziju sektora kože oko postoperativnog ožiljka, odnosno potpunu široku eksciziju lezije koja je prethodno dijagnostikovana djelomičnom biopsijom. Znajući da se melanom prvo širi lokalnom invazijom, preporučena širina reza je 0.5-2cm, od sredine postoperativnog ožiljka.
Otkrivanje metastaza u regionalnim limfnim čvorovima najvažniji je prognostički faktor u ranim fazama melanoma. Otkrivanje metastaza u regionalnom limfnom bazenu kod ovih pacijenata je važno, jer su kandidati za disekciju limfatika i zaštitnu sistemsku terapiju prema najnovijim smjernicama. Identifikacija pacijenata sa klinički neprimjetnim metastazama, koje su nepalpabilne i ultrazvučno neotkrivene metastaze postiže se biopsijom sentinel limfnog čvora (SLNB). To je dijagnostičko-prognostički postupak i dobro standardizirana objektivna metoda kojom se utvrđuje stadijum bolesti i postavlja indikacija za kasniju terapiju. Ova procedura statistički značajno produžava preživljavanje bez bolesti. Smatra se da pacijenti koji imaju negativan sentinel imaju u 90% trogodišnje preživljavanje bez bolesti koje opada na nekih 60% ako je sentinel biopsija pozitivna. Ako je ovaj nalaz pozitivan, objašnjeno je ovom prilikom, ima smisla da se radi disekcija tog limfnog basena u smislu lokoregionalne kontrole bolesti.
Preventivna sistemska terapija u melanomu
Prim. dr Nada Cicmil Sarić objašnjava da primjena potporne adjuvantne terapije (preventivne) kad je u pitanju melanom jeste novina. Rani i metastatski stadijum onkološke bolesti i njegovo liječenje se po mnogo čemu razlikuju. U metastatskoj bolesti nastojimo da postignemo što duži život pacijenta uz njegov što je moguće bolji kvalitet. Metastatska bolest se smatra neizlječivom ali je u najvećem broju slučajeva njena neizlječivost dobila dug, hroničan tok, dok je u ranom stadijumu bolesti cilj je izliječenje i sprječavanje povrata bolesti primjenom adjuvantne terapije. Melanom je u identičnim stadijumima bolesti čak i dvadesetak puta opasniji od karcinoma dojke ili trideset puta od karcinoma pluća ili čak 70 puta više nego što je stadijum T1 karcinoma bubrega. — Adjuvantna terapija melanoma je doživjela svoje pravo mjesto u trenutku istorijskog otkića BRAF mutacije: najčešće BRAF-E, rjeđe BRAF-K mutacije 2002. godine. Potrebno je bilo čak 10 godina da se to stavi u praksu i da počnemo prvo primjenjivati inhibitore BRAF, a zatim kombinaciju BRAF i MEK inhibitora, u metastatskom stadijumu, a tek onda u adjuvantnom liječenju kombinacije dabrafeniba i trametiniba — kaže prim. dr Cicmil Sarić.
Pacijenti sa resektabilnim melanomom su u velikom riziku od povrata bolesti, na šta ukazuju podaci desetogodišnjeg praćenja preživljavanja ovih pacijenata koje varira u opsegu 69-95%, počev od stadijuma 1 do 3.
Posebno rizičan je melanom kod kojeg je prisutna BRAF mutacija, gdje kod pacijenata u stadijumu 3, ukoliko su bez terapije bolest se vrati kod oko polovine pacijenata u prvoj godini od hirurgije.
Prezentujući rezultate velikih kliničkih studija, prim. dr Cicmil Sarić objasnila je da one pokazuju apsolutni terapijski benefit primjene kombinovane ciljane adjuvantne terapije u odnosu na placebo, kod pacijenata sa BRAF mutiranim melanomom u stadijumu 3. Budući da udaljene metastaze u 30-53% čine oblik povratka bolesti kod pacijenata i najveći uzrok smrtnosti kod melanoma, jasno je da smanjenje rizika za pojavu udaljenjih metastaza za oko 45% predstavlja značajan benefit primjene adjuvantne ciljane terapije. Benefiti su postignuti kako po pitanju perioda bez znakova bolesti, tako i po pitanju preživljavanja pacijenata. Benefiti kombinovane ciljane terapije pokazani su sa desetogodišnjim praćenjem pacijenata u kliničkim studijama, što je potvrđeno i u studijama iz realne kliničke prakse. Neželjeni efekti su, svakako, prisutni, i treba posebno obratiti pažnju na hipertireksiju. Neželjena dejstva se obično javljaju na početku primjene terapije i značajno se smanjuju tokom liječenja.
Anita Đurović
