Prof. dr Slavica Vujisić, neurolog
Dan rijetkih bolesti ustanovljen je 2008. kao posljednji dan februara i posvećen je podsticanju daljeg istraživanja dijagnostike i liječenja rijetkih oboljenja. Jedna takva inicijativa je identifikacija pacijenata sa rijetkim poremećajima, za uklanjanje prepreka za pravovremenu dijagnozu i uključivanje različitih etničkih grupa u studije za gensku terapiju. Evropski akcioni plan o rijetkim bolestima do 2030. vodi neprofitabilna organizacija EURORDIS-Rare Diseases Europe.
U Evropskoj uniji, rijetka bolest se definiše prevalencom koja nije veća od 50 na 100 000 ljudi (uredba EU o ljekovima za rijetke bolesti 1999.). Ukupno ima oko 7000 rijetkih bolesti, a ljekovi su dostupni za oko 200 oboljenja.
Rijetke bolesti su često hronične, progresivne, degenerativne, ugrožavaju život i uzrokuju invaliditet. Oko 30% pacijenata umire do navršene pete godine, 12% do 15 godina života. Većina ovih bolesti su nasljedne (oko 80%) i ispoljavaju se odmah po rođenju. Nenasljedne rijetke bolesti su uslovljene infekcijama, alergijama ili drugim uticajima spoljnje sredine. Terapija je često samo potporna, a prognoza i tok su različiti.
U razvoj ljekova za rijetke bolesti 2021. farmaceutske kompanije uložile su ukupno od 22,9 milijardi USD, što je 28% više nego 2020. Istraživači su fokusirani na rano dijagnostikovanje i terapiju rijetkih bolesti.
Za ljekove za liječenje rijetkih bolesti koristi se izraz “ljekovi siročići” tj. ,,orphan drugs’’, što predstavlja medicinske proizvode koji su namijenjeni postavljanju dijagnoze, prevenciji i terapiju rijetkih bolesti. Naziv su dobili zato što u normalnim tržišnim uslovima za farmaceutsku industriju nije profitabilno razvijati i prodavati ljekove namijenjene za liječenje malog broja ljudi oboljelih od rijetkih bolesti.
Problem su prvo prepoznali u Kongresu SAD donošenjem zakona Orphan drug act 1983, što predstavlja prekretnicu u razvoju ljekova za rijetke bolesti. Zakon farmaceutskim kompanijama stavlja niz olakšica kako finansijskih (i omogućava da povrate uložena sredstva u istraživanje i razvoj) tako i regulatornih.
Rijetke neurološke bolesti se teško dijagnostikuju i liječe. Za dijagnozu su najčešće potrebna genetska istraživanja i kliničari – eksperti, što u ovom trenutku nije široko dostupno.
Ipak, ulaganja u ispitivanje ljekova za rijetke bolesti sve su veća.
Iako se definišu kao ,,rijetke’’, na svijetu od njih boluje oko 300 miliona osoba. Od svih rijetkih oboljenja, 50% otpada na neurološka oboljenja, a 90% oboljelih u djetinjstvu ima značajna neurološka oštećenja: centralnog, perifernog nervnog sistema i mišića. Simptomi neuroloških rijetkih bolesti variraju od blagog tremora do značajnih motornih ispada i kognitivnih poremećaja. Terapija je često samo potporna.
Lista rijetkih oboljenja koja oštećuju nervni sistem i mišiće je duga: adrenoleukodistrofija, vertikalna paraliza, Kluver Bucy sindrom, Lance Adams, Tolosa Hunt sindrom, HTLV-1 udružena mielopatia, prionske bolesti. ALS (amiotrofična lateralna skleroza), cerebralna paraliza, Lenox-Gastaut sindrom, Dravein sindrom, Dišenova mišićna distrofija, Pompeova bolest, Kleine-Levin sindrom, spinalna mišićna distrofija (SMA), Charcot – Marie Tooth bolest, Rettov sindrom, Huntington-ova bolest, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), neurofibromatoza, tuberozna skleroza kompleks (TSC), neuromielitis optica (NMOSD) i mnoge druge.
Platforme kao što je ,,NeurologyLive’’ su izvor najnovijih informacija u saradnji sa brojnim udruženjima za rijetke bolesti kao što su: Udruženje za ALS, Cure SMA, Fondacija Dravet sindroma, Fondacija Lennox Gastaut sindroma, TSC savez i druge, sa ciljem da povećaju svijest o ovim bolestima i informišu kliničare o najnovijim dostignućima za ove rijetke i izazovne poremećaje.
U daljem tekstu u najkraćem obimu daćemo informacije o četiri rijetka entiteta za koje su istraživači pronašli, a FDA (Američka uprava za hranu i ljekove) i EMA (evropska agencija za ljekove) odobrili ljekove.
NMOSD (Neuromijelitis optika spektar oboljenja) je rijetka (prijavljena prevalenca 0.05–13 na 100,000) autoimuna bolest CNS-a (centralnog nervnog sistema), koju karakterišu teški, nepredvidivi relapsi. Bolest se obično javlja između 30-40g. NMOSD je doživotna, onesposobljavajuća bolest, koju karakterišu inflamatorne lezije primarno u očnim nervima i kičmenoj moždini. Liječenje bolesti primarno se odnosi na smanjenje učestalosti i težine relapsa, dok je balansiranje bezbjednosnih rizika povezano sa dugoročnom primjenom ljekova kod hronične bolesti. Jedan relaps može imati kao posljedicu trajnu onesposobljenost ili smrt, a mogu proći godine bez relapsa dok se aktivnost bolesti ponovo javi. Skoro 2/3 pacijenata prijavilo je inicijalnu pogrešnu dijagnozu (najčešće multiplu sklerozu ili optički neuritis). U većine bolesnika poremećaji iz spektra optičkoga neuromijelitisa (NMOSD) uzrokovani su proizvodnjom antitijela na protein akvaporin 4 (AQP4). Liječenje NMO uključuje primjenu kortikosteroida, terapijsku izmjenu plazme, imunosupresiva. Imunosupresivi se upotrebljavaju kao terapija održavanja, ali često ne postižu u potpunosti terpijski cilj. Napredak u terapiji predstavlja imunološka terapija iz grupe monoklonskih antitijela što je prema studijama dovelo do značajnog smanjenja protokolom definisanih relapsa (PDR).
Spinalna Mišićna Atrofija (SMA) je rijetka, ali progresivna i smrtonosna neuromišićna bolest. Djeca sa SMA se rađaju bez SMN1 gena, a bolest se manifestuje postepenom, ali progresivnom atrofijom mišića i gubitkom osnovnih životnih funkcija, kao što je hodanje, varenje hrane, gutanje i disanje. SMA ne utiče na mozak i kognitivne funkcije. SMA je broj jedan genetski ubica djece do dvije godine starosti. Nasljeđuje se autozomno recesivnim putem, što znači da oba biološka roditelja moraju biti nosioci recesivnog gena za SMA. Jedno od 10 000 novorođenčadi se rodi sa SMA. Pravovremena dijagnoza je bitna kod svih tipova SMA, jer uspjeh ljekova ili medicinskih intervencija može zavisiti od identifikacije pacijenata što je ranije moguće da bi se započelo liječenje prije ireverzibilnog gubitka neurona. Bolest se javlja u 4 tipa, koji variraju po težini kliničke slike i prognozi, od tipa 1 ili Werdnig-Hoffman, koji se javlja do 6 mjeseca i gdje je očekivan kratak životni vijek (<2 godine) do tipa 4 koji se javlja u dobu od 10-30 god, blage je kliničke slike i očekivan je normalni životni vijek.
Za razliku od mnogih drugih teških genetskih oboljenja, geni koji prouzrokuju SMA su poznati, kao i procesi u organizmu koji nastupaju kao posledica. To omogućava istraživačima da se fokusiraju upravo na modifikovanje genetskog deficita, da na taj način zaustave progresiju bolesti i poboljšaju funkcije tijela, te da pomognu oboljelima da imaju bolji kvalitet života i duži životni vijek. Najveći broj istraživanja se radi na stimulisanju SMN2 gena da proizvodi što veću količinu funkcionalnog proteina, i postoje odobreni ljekovi bazirani na tom mehanizmu.
Tuberozna skleroza kompleks (TSC) je multisistemski autozomno dominantni poremećaj koji pogađa djecu i odrasle, rezultat je mutacije u jednom od dva gena TSC1 (kodira hamartin) ili TSC2 (kodira tuberin). Često uzrokuje onesposobljavajuće neurološke poremećaje, uključujući epilepsiju, mentalnu retardaciju i autizam. Uz to bolest ima kožne manifestacije (angiofibromi, renalni angiomiolipomi i plućna limfangiomatoza). Ključni prioriteti za buduća istraživanja fokusirani su na razjašnjenje odnosa između gena TSC1 i TSC2. Liječenje TSC-a je multidisciplinarno. U terapiji se koriste antiepileptici i ljekovi inhibitori transdukcije podstaknute rastom u odgovoru T-ćelija, koji se mogu koristiti za liječenje SEGA (subependimalnih tumora) koji nije pogodan za operaciju kod odraslih i djece i za liječenje AML (angiomiolipoma) kod odraslih. Jedan od takvih preparata se koristi i kod nas sa nejednakim terapijskim učincima.
Anderson-Fabryjeva bolest je nakon Gaucherove bolesti najčešća lizosomska bolest nakupljanja. Bolest je nasljedna, a nasljeđuje se X-vezano recesivno. Karakteriše se smanjenom aktivnošću enzima α-galaktozidaze (GLA) zbog čega dolazi do nakupljanja glikosfingolipida što dovodi do multisistemskog oštećenja organa. Javljaju se promjene na koži (teleangiektazije i angiokeratomi – nalaze se najčešće na preponama, glutealnoj regiji, pupku i bedrima) prevalenca bolesti u opštoj populaciji 1:117 000. Klinički se bolest može javiti u djetinjstvu ili adolescenciji, a simptomi koji se javljaju su: neuropatski bol u ekstremitetima (akroparestezije) koje provocira zamućenja rožnjače, poremećaji bubrežne funkcije, smanjeno ili pojačano preznojavanje. Kod odraslih pojavljuju se ozbiljnije cerebrovaskularne i srčane manifestacije koje dovode do povećane smrtnosti pacijenata s Fabryjevom bolesti. Pravilno i pravovremeno postavljanje dijagnoze je važno radi provođenja supstitucione enzimske terapije koja poboljšava kvalitet života pacijenata. Za dijagnozu pri sumnji na ovo oboljenje postoji tačan protokol dopunskih pretraga i genetsko ispitivanje. Za terapiju se koristi supstituciona enzimska terapija koja dovodi do smanjenja oštećenja organa i do smanjenja bola.
Na osnovu samo nekoliko oboljenja vidi se kompleksnost ovih oboljenja, kompleksnost postavljanja dijagnoze, različitost uzroka obolijevanja, a time i istraživanja različitih mehanizama liječenja. U nekim rijetkim bolestima postoji određena ciljana terapija što pruža mogućnost smanjenja napredovanja bolesti i poboljšanja kvaliteta života. Mnoge rijetke a teške i smrtonosne bolesti i oboljeli od njih čekaju da se nađu adekvatni ljekovi za njihovo liječenje.
Zbog svega navedenog bitno je da se ovo polje osvijetli, da se nagrade i podrže istraživači na ovom polju, da se u najvećoj mogućoj mjeri učine dostupnim dijagnostičke procedure i terapija oboljelima od rijetkih bolesti.
http://www.orphadata.org/cgi-bin/epidemio.html
https://www.neurologylive.com/view/rare-disease-day-updates-on-rare-neurological-diseases
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(22)00046-1/fulltext#articleInformation
Reinhard et al.: Front Neurol 2021
Eur J Hum Gen 2020
Oh J Levy M. Neurol Res Int 2012;2012:460825
Kolb SJ & Kissel JT. Neurol Clin 2015;33:831–846;
Randle SC. Pediatr Ann. 2017
Di Toro et al.: J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2018
