Rak debelog crijeva – faktori rizika, simptomi i liječenje

Dr Nevenka Lukovac Janjić, internista onkolog

Institut za onkologiju
Klinički centar Crne Gore

CRC – kolorektalni kancer, u svijetu je treći najčešće dijagnostikovani kancer kod muškaraca i drugi kod žena, prema bazi podataka Svjetske zdravstvene organizacije.

U 2020. godini bilo je više od 1,9 miliona novih slučajeva raka debelog crijeva u svijetu.

U Crnoj Gori to je drugi najčešći kancer i kod muškaraca i kod žena. Po pojavnosti karcinom pluća je češći kod muškaraca, a karcinom dojke kod žena.

Godišnje, po podacima iz protokola Instituta za onkologiju KCCG, oboli oko 340 pacijenata, a umre oko 100 pacijenata.

Stope preživljavanja kod kolorektalnog karcinoma zavise od nekoliko faktora. To uključuje stadijum kancera, starost osobe i opšte zdravlje i mogućnosti liječenja.

Petogodišnja relativna stopa preživljavanja za lokalizovani stadijum kolorektalnog karcinoma je 91%. Oko 37% pacijenata se dijagnostikuje u ovoj ranoj fazi. Ako se rak proširio na okolna tkiva ili organe i/ili regionalne limfne čvorove, petogodišnja relativna stopa preživljavanja je 73%. Oko 36% pacijenata dijagnostikuje se u ovoj regionalnoj fazi. Ako se rak proširio na udaljene djelove tijela tj. metastazirao, 5-godišnja relativna stopa preživljavanja je 14%. Oko 22% pacijenata dijagnostikuje se u ovoj kasnoj fazi. Međutim, za pacijente koji imaju samo 1 ili nekoliko metastaza najčešće u jetru ili pluća, hirurško uklanjanje ovih tumora ponekad može eliminisati rak, što značajno poboljšava 5-godišnju relativnu stopu preživljavanja.

Faktori rizika za nastanak CRC

Iako faktori rizika često utiču na razvoj kancera, većina njih ne izaziva direktno rak. Neki ljudi sa nekoliko faktora rizika nikada ne razviju rak, dok drugi bez poznatih faktora rizika dobiju bolest.

Osoba sa prosječnim rizikom od kolorektalnog karcinoma ima oko 5% šanse da u toku života dobiju CRC. Generalno, većina kolorektalnih karcinoma (oko 95%) se smatra sporadičnim, što znači da se genetske promjene razvijaju slučajno tokom života, tako da ne postoji rizik da se ove genetske promjene prenesu  na potomstvo. Naslijeđeni kolorektalni karcinomi su manje česti (oko 5% do 10%) i javljaju se kada se genske mutacije ili promjene prenose unutar porodice sa jedne generacije na sledeću.

Sledeći faktori mogu povećati rizik od razvoja kolorektalnog raka kod osobe:

1. POL: Muškarci su skloniji sporadičnom razvoju CRC-a nego žene zbog složene interakcije između fiziologije i socio-kulturnih trendova i faktora, kao što su razlike između muškaraca i žena u ishrani, konzumaciji alkohola, teškom pušenju i unosu suplemenata, ali i razlike vezane za hormonski stus.
2. DOB: Incidenca CRC raste sa godinama. Približno 90% novih slučajeva uključuje osobe starije od 50 godina, dok osobe starije od 65 godina imaju tri puta veću vjerovatnoću da će razviti CRC. Postoji alarmantan porast ranog CRC kod pojedinaca između 20-49 godina u Evropi i Sjevernoj Americi, vjerovatno podstaknut brzim razvojem zapadnjačkih stilova života.
3. NAČIN ŽIVOTA: Tipični evropski i sjevernoamerički izbori životnog stila kao što su konzumiranje crvenog mesa i alkohola, sedentni način života, ishrana sa malo vlakana, pušenje i gojaznost doveli su do konstantno visokih stopa CRC-a u mnogim zemljama. Azijska društva (Indija, Japan, Saudijska Arabija) sustižu poslednjih godina po učestalosti CRC postepeno usvajajući „zapadne modele života“ Ukupno vrijeme sjedenja povezano sa poslovima za kancelarijom se konstantno se povećava, dok fizički aktivni pojedinci imaju 25% manji rizik od razvoja tumora debelog crijeva i rektuma, jer vježbanje ima pozitivan efekat na kardiovaskularni i gastrointestinalni sistem i povećava protok krvi kao i brzinu metabolizma. Ovo, zauzvrat, smanjuje i obim struka i indekse tjelesne mase (BMI), koji su somatske karakteristike povezane sa CRC. Prema Međunarodnom fondu za istraživanje raka (WCRF), gojaznost povećava rizik od CRC-a za 50% kod muškaraca i 20% kod žena.
4. PUŠENJE: Od 2009. godine, pušenje je utvrđeno kao glavni uzrok smrtnosti od bilo koje vrste raka koji se može spriječiti. Pušenje u velikoj mjeri (>40 cigareta/dan) više od 30 godina povećava rizik od CRC-a za 40% i udvostručuje smrtnost od CRC-a u poređenju sa nepušačima. Efekti pušenja postaju progresivno reverzibilni nakon prestanka pušenja.
5. ISHRANA: Visok unos crvenog i prerađenog mesa povećava učestalost CRC za 20–30%, najvjerovatnije zato što obrada crvenog mesa na visokim temperaturama stvara karcinogene.

– Prerađeno meso se modifikuje dimljenjem, sušenjem, soljenjem i fermentacijom da bi se poboljšao njegov ukus ili da bi se poboljšalo njegovo očuvanje. Nitrati i amini ili amidi dobijeni iz prerađenog i prekuvanog mesa stvaraju nitrozamine i nitrozamide koji oštećuju DNK (genotoksična jedinjenja) i na taj način pokreću karcinogenezu. Takođe hem koji se nalazi u veoma velikim količinama u mišićima crvenog mesa promoviše DNK mutagenezu. Niža koncentracija hema u bijelom mesu i ribi (skoro 10 puta niža) može da objasni nekancerogeni status ovih proizvoda i da visok unos ribe štiti od CRC.

– Dijetalna vlakna i integralne žitarice: Dijetalna vlakna i cijela zrna mogu spriječiti stvaranje polipa debelog creva i CRC. Mogući profilaktički mehanizam koji uključuje visok unos vlakana je posredovan vezivanjem vlakana za primarne i sekundarne žučne kisjeline i karcinogene. Štaviše, vlakna od cijelog zrna povećavaju pokretljivost crijeva, smanjujući vrijeme tranzita fekalija i izloženost crijeva proinflamatornim faktorima i kancerogenima. Snažna povezanost unosa cijelog zrna i vlakana sa smanjenim rizikom od CRC-a  da su aktuelne preporuke da dnevno konzumiramo najmanje 20-30 g dijetalnih vlakana.

– Mliječni proizvodi i mlijeko posebno, mogu smanjiti učestalost tumora debelog crijeva, uglavnom zbog visoke koncentracije kalcijuma. Kalcijum može ometati ćelijsku deobu i smanjiti mutacije i oštećenja DNK i šansu za obrt normalne u patološku deobu ćelije.

– Vitamin D3, glavni pokretač apsorpcije kalcijuma i fosfora u tijelu, smanjuje rizik od CRC-a, vjerovatno regulacijom gena ćelijskog ciklusa epitela debelog crijeva ka normalnoj diferencijaciji i apoptozi. Takođe ima antiinflamatorno dejstvo, pojačava imuni odgovor. Pokazalo se da vitamin D smanjuje recidiv polipa debelog crijeva, dok je dosljedan unos vitamina D snažno povezan sa boljim ukupnim preživljavanjem pacijenata sa kolorektalnim karcinomom.

6. KONZUMIRANJE ALKOHOLA: 14 kohortnih studija pokazuje da čak i lagana dnevna konzumacija alkohola značajno povećava rizik od CRC-a. Ljudi koji piju imaju 20% -40% veći rizik od nastanka kolorektalnog kancera u poređenju sa onima koji ne piju. Muškarci obično konzumiraju više alkohola od žena, u skladu sa jačom povezanosti između konzumiranja alkohola i povećanog rizika za pojavu CRC kod muškaraca.
7. INFLAMATORNA BOLEST CRIJEVA (IBD)  uključujući Crohnovu bolest (CD) i ulcerozni kolitis (UC) povećavaju rizik za 4 do 20 puta. Hronična upala je obilježje karcinogeneze jer izaziva faktore rasta, citokine, hemokine i pro-angiogene faktore, olakšavajući inicijaciju i progresiju raka
8. LIČNA ISTORIJA ADENOMA DEBELOG CRIJEVA: Polipi debelog crijeva i rektuma mogu se klasifikovati u dvije kategorije: neoplastični ili displastični polipi (tubularni i vilozni adenomi) koji predisponiraju pojedinca za CRC, i hiperplastični polipi, koji su benigni, neinflamatorni i ne predisponiraju nastanak CRC lezija. Iako samo 5% displastičnih adenoma postaje maligno, oni dovode do skoro 95% sporadičnih slučajeva CRC-a. Neoplastična u maligna transformacija je spor proces koji zahtijeva sticanje nekoliko ključnih mutacija i može da potraje 5 do 10 godina. Shodno tome, povećan rizik od razvoja CRC-a kod osoba sa ličnom istorijom polipa debelog crijeva se smanjuje otkrivanjem i potpunim uklanjanjem tih lezija.
9. KOMORBIDITETI: Pridružene bolesti mogu povećati šansu za obolijevanjem od ovog kancera. Dijabetes melitus može povećati incidencu CRC za 20–30%. Cistična fibroza, holecistektomija i abdominalna radioterapija, takođe mogu povećati rizik za CRC, ali mehanizmi ostaju nejasni.

Simptomi kancera debelog crijeva

Najčešći simptomi CRC-a su neobjašnjiva uporna dijareja ili zatvor, krv u ili na stolici (može biti svijetlo crvena ili veoma tamna), promjena volumena stolice (uže stolice nego obično) osjećaj neadekvatnog pražnjenja creva, neobjašnjiva anemija zbog nedostatka gvožđa. i povremeni grčeviti bol u trbuhu. Značajan gubitak u tjelesnoj masi najčešće je simptom odmakle bolesti.

Rano otkrivanje CRC

Rano otkrivanje raka debelog crijeva znatno uvećava šanse za preživljavanje pacijenata. Rano otkrivanje (skrining) raka debelog crijeva podrazumijeva testiranje zdravih osoba, bez prisutnih simptoma i znakova bolesti, u cilju otkrivanja promjena, najčešće polipa, koje prethode nastanku raka ili raka u ranoj fazi.

Blagovremenim otkrivanjem i uklanjanjem polipa prije nego što se u njima pojave zloćudne promjene, sprečavamo nastanak CRC-a.

Postoji nekoliko načina skrininga. Testiranje uzorka stolice na prisustvo krvi, koja je nevidljiva golim okom, a koja je često prvi znak postojanja polipa ili raka u debelom crijevu, najčešće je korišćena metoda. Sve osobe koje imaju od 50 do 74 godine trebalo bi da urade test na skriveno krvarenje u stolici. Pozitivan test još ne znači postojanje raka. Osobe kod kojih je test pozitivan upućuju se na kolonoskopiju, kako bi se otkrio uzrok krvarenja – polip, maligna bolest ili neko drugo oboljenje debelog crijeva. Ukoliko je test negativan, ponovo testiranje na skriveno krvarenje u stolici radi se nakon dvije godine.

Liječenje CRC

Za svaku fazu CRC mogu se preporučiti različiti tretmani. Generalno, stadijumi 0, I, II i III se često mogu izliječiti operacijom.

Međutim, mnogi ljudi sa stadijumom III kolorektalnog karcinoma, a neki sa stadijumom II, primaju hemoterapiju nakon operacije. Adjuvantna hemoterapija je tretman nakon operacije sa ciljem da se unište sve preostale ćelije raka. Ljudi sa stadijumom raka rektuma II i III takođe će dobiti terapiju zračenjem sa hemoterapijom prije operacije. Faza IV nije često izlječiva, ali se može liječiti, a rast raka i simptomi bolesti se mogu kontrolisati.

Najčešća mjesta metastaziranja CRC-a su jetra, pluća, limfni čvorovi, peritoneum. Ovaj stadijum bolesti se liječi  kombinacijom hemoterapije, ciljane terapije, imunoterapije i zračenjem, koji se mogu koristiti za usporavanje širenja bolesti i smanjenje volumena bolesti.  Hemoterapijski protokoli se najčešće sastoje od dva citostatika (5-fluorouracil u kombinaciji sa oxaliplatinom  ili irnitecanom) a kombinuju se sa primjenom ciljane terapije. Ciljana terapija je tretman koji cilja specifične gene raka, proteine ili okruženje tkiva koje doprinosi rastu i preživljavanju kancera. Ova vrsta liječenja blokira rast i širenje ćelija raka i ograničava oštećenje zdravih ćelija.

Nemaju svi tumori iste mete. Da bi se donijela odluka o tipu ciljane terapije moraju se izvršiti testovi za identifikaciju gena, proteina i drugih faktora u tumoru. Sledeće ciljane terapije mogu biti opcije: Terapija protiv angiogeneze je usmjerena na zaustavljanje procesa stvaranja novih krvnih sudova. Pošto su tumoru potrebne hranljive materije koje isporučuju krvni sudovi da bi rastao i širio se, cilj terapija protiv angiogeneze je „izgladnjivanje“ tumora. Najpoznatiji antiangiogenetski ciljani lijek je bevacizumab.

Druga vrsta ciljane terapije su inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR). Ljekovi koji blokiraju EGFR mogu biti efikasni za zaustavljanje ili usporavanje rasta kolorektalnog karcinoma. Najpoznatiji ljekovi iz ove grupe su cetuksimab i panitumumab. Za osobe sa metastatskim CRC koji zadovoljavaju molekularne parametre (posjeduju mikrostelitsku nestabilnost) liječenje se može sprovesti i sa  imunoterapijom.

PM-ME-2023-6-3345, jun 2023.

Literatura:

1.GLOBOCAN

2.Institut za onkologiju, Klinički centar Crne Gore

3.Meta-analyses of Colorectal Cancer Risk Factors, Constance M. Johnson, Caimiao Wei, Joe E. Ensor,2 Derek J. Smolenski, Christopher I. Amos, Bernard Levin, and Donald A. Berry

4.American Cancer Society, Colorectal Cancer Signs and Symptoms

5.The evolution of cancer of the colon and rectum, T Muto, H J Bussey, B C Morson, PMID: 1203876 DOI: 10.1002/cncr.2820360944

6.American Cancer Society Guideline for Colorectal Cancer Screening