Prim. dr Nada Cicmil Sarić , medikalni onkolog
Institut za onkologiju, Klinički centar Crne Gore
Možda je dobro da izlaganje započnemo pitanjem: zašto je važno govoriti o raku dojke?
U kratkoj onkološkoj hronici, pokušaćemo da odgovorimo na ovo pitanje i da sklopimo onkološku slagalicu o liječenje raka dojke za prethodnih četrdeset i pet godina.
Rak dojke predstavlja malignu bolest sa najvećom incidencom danas u svijetu pa i u Crnoj Gori. Da bi razumjeli veličinu problema dajemo sledeći primjer: Procijenjena incidenca raka dojke 1980. je bila 641 000 novooboljelih u svijetu. GLOBO- CAN, 2022. analizirajući podatke za 185 zemalja u svijetu bilježi 2,296,840 novih slučajeva u svijetu a u Crnoj Gori 416. Jasno je da je porast incidence značajan i kontinuiran. Screening može smaniti mortalitet od raka dojke 20-30% ali tome doprinosi i rano otkrivanje bolesti i savremeni ljekovi.
Od jedan tretman za sve prema personalizovanoj terapiji: od Halstedove operacije, preko Madden-Paty MRM, MS, Veroneseove kvadrantekomije, od disekcije aksile i rekordnih 40-60 odstranjenih LN prema literaturnim podacima, do SLNB, od klasične RT dojke do DIBH (Deep Inspiration Breath Hold), od hemioterapije kao jedinog sistemskog liječenja i kod EBC i kod MBC u vidu samo dva HT protokola do personalizovane terapije, rak dojke predstavlja heterogenu bolest specifičnog biološkog profila: iako su kod mnogih pacijentkinja oboljeli organ i lijek koji se daje isti, njihov domaćin je jedan odnosno jedinstven.
Napredak u dijagnostici je u najvećoj mjeri dao doprinos najboljoj procjeni stepena rizika od relapsa i predikciji liječenja koje je na taj način direktno promijenjeno.
Od 1950. do 1970. imali smo na raspolaganju osnovnu histologiju tumora i primjenu samo hemioterapije: “jedan tretman za sve”; od 1980.-1990. razvija se biohemijsko određivanje hor- monskih receptora i hormonoterapija kao prvi oblik ciljanog liječenja, a od 2000. nadalje slijedi razvoj imunohistohemijske dijagnostike ne samo hormonskih receptora nego i drugih biomarkera čemu se pridružuje i analiza genskog potpisa tumora.
Hemioterapija se u liječenju raka dojke počinje primjenjivati sredinom 20. vijeka. Dolazi do razvoja citostatika sa različitim farmakološkim principom djelovanja u vidu mono i polihemiterapijskog režima. Cilj liječenja je bio ubiti brzodijeleće ćelije tumora. Prednost tretmana je bila u tome što je predstavljao prvi sistemski tretman u ovom domenu. Njegovi nedostaci se sastoje u visokoj toksičnosti, slaboj selktivnosti i razvoju rezistencije. Terapijski seting primjene hemioterapije je bio adjuvantni i metastatski. Terapija je bila agresivna, ali revolucionarna za svoje vrijeme.
Prva studija koja je na osnovu desetogodišnjeg praćenja dokazala značajno produžavanje vremena ukupnog preživljavanja kod pacijentkinja primjenom adjuvantne hemioterapije je objavljena u American Journa of Oncology još 1989. godine.
Nakon dokazanog benefita primjene hemioterapije u adjuvantnom setingu zasnovanog na Fisherovoj hipotezi da je rak dojke ne lokalna nego sistemska bolest, slijedi njeno pomjeranje u neoadjuvantni seting devedesetih godina kada klinička ispitivanja potvrđuju njenu efikasnost i ravnopravnost sa adjuvantnom terapijom. Danas neoadjuvantna sistemska terapija predstavlja standardnu opciju kod određenih podtipova raka dojke koja za cilj ima smanjenja tumora, postizanja velikog procenta pCR, povećanja šansi za očuvanje dojke i procjene biološkog odgovora tumora na liječenje. Danas postoje testovi koji još nisu u širokoj primjeni a koji na samom početku dokazuju da li je bolest rezistentna na pojedine, najčešće primjenjivane citostatike (antraciklini, derivati platine, taksani).
Metastatski rak dojke se liječi kako standardnim tako i nekim novim vrstama citostatika ali i hormonskom terapijom, samom ili u kombiknaciji sa CDK4/6 inhibitorima te primjenom kombinovane hemioterapije sa ciljanim terapijskim agensima, imunoterapijom i ADCs koji u istoj molekuli sadrže monoklonalna antitijela i citostatik. Metronomska terapija predstavlja pristup u kojem se citostatici daju kontinuirano u niskim dozama, bez dužih pauza, s ciljem održanja kontrole bolesti i niže toksičnosti, najčešće kod pacijentkinja tretiranih prethodno sa više terapijskih linija.
Hormonska terapija se javlja i uvodi u periodu od 1970-1990. nakon otkrića estrogenih receptora (ER). U toku sedamdesetih godina dvadesetog vijeka, hormonska terapija je uvedena u liječenje MBC a kasnije i u adjuvantno liječenje. Imunohistohemija danas predstavlja zlatni standard za određivanje ER i PR statusa kod raka dojke. Paleta hormonskih preparata je široka: selektivni blokatori estrogena; aromataza inhibitori: nesteroidni i steroidni; ovarijalni supresori, SERDs.
Primjenjuju se i u adjuvantnom i u metastatskom setingu, sami ili kao hormonski partner sa CDK4/6 inhibitorima. Hormonska terapija je prekretnica u liječenju raka dojke i označava početak njegove individualizacije: ne liječi se više svaka pacijentkinje isto, biologija bolesti počinje da diktira i način liječenja. Danas se zna da ER+ rak dojke nije jedinstven entitet. Postoje podtipovi (npr. luminal A i luminal B). Primarna i sekundarna hormonska rezistencija su danas definisane kao posebne kategorije. Stečena rezistencija i ESR1 mutacije su takođe precizirane kao i trajna rezistencija u odnosu na jednu grupu lijekova (A)I. Postojanje samo jednog +ER ekspresije znači ER pozitivan tumor, ali sa ograničenim kliničkim benefitom od hormonske terapije. Allred score: ER+ (“ER low positive”), u praksi se često tretira kao poseban podtip. Kombinacije hormonoterapije sa CDK4/6 inhibitorima, PIK3CA inhibitorima, mTOR inhibitorima kao i nove generacije SERDs su danas široko etablirana praksa u liječenj HR pozitivnog HER2 negativnog MBC.
Zbrinjavanje neželjenih djelovanja hemio i hormonske terapije kao i primjena adjuvantnih sredstava u onkologi su takođe od najvećeg značaja. Jatrogena leuko i neutropenija se prije više decenija korigovala redukcijom doze, povećanjem intervala između ciklusa, primjenm litijum karbonata. Rezultati ovih metoda bili veoma skromni i potencijalno su mogli izazvati smanjivanje terapijskog efekta i značajnu toksičnost. G-CSF se primjenjuje od 1989. a pegilirani oblik (pegfilgrastim) od početka 2000.
Bisfosfonati su uvedeni od osamdesetih i devedesetih a njihova šira upotreba od 2000. prije svega kod postojanja koštanih metastaza, a kasnije i adjuvantno kod EBC; RANKL inhibitori se primjenjuju od 2010.
Bisfosfonati i RANKL inhibitori se koriste i kod zbrinja- vanja osteoporoze usljed primjene aromataza inhibitora.
Fentanilski flaster, odnosno perkutana primjena dugodjelujućeg morfinskog preparata kao i oralne forme srednje i kratkodjelujućeg morfina imaju enormnu prednost u odnosu na nekadašnje isključivo parenteralne forme morfina, kao i primjenu postupaka neurolize, neuroblokade, odnosno plasman intratekalnih i intravenskih morfijumskih pumpica.
Medoxiprogesteronski sirup kao i primjena nutritivnih otopina za oralnu primjenu u profilaksi astenije i kaheksije su od najvećeg značaja kao onkološki adjuvansi.
Histologija čini osnov razumijevanja tumora. Klinička histologija definiše tip tumora, gradus diferencijacije kao i invazivnost. Dakle, ne govorimo više o raku dojke nego o kojem tačno raku dojke.
Planiranje liječenja tumora dojke pored životne dobi pacijentkinje započinje sa određivanjem TNM odnosno kliničkog, CS stadija bolesti.
Nakon toga se posmatra čitav niz parametara koji upotpunjuju onkološku forenziku među kojima su najvažniji: histološki: invazivnost, duktalni, lobularni, duktalno/lobularni, G: 1,2,3; imunohistohemijski: ER, PR, HER2, Ki 67; serumski markeri: CEA, CA 15-3: molekularni paneli i testovi za određivanje snage ekspresije tumorskog potencijala i rizika za ROR: Oncotype DX, MammaPrint; testovi za germinativne mutacije. BRCA 1 i 2; somatske mutacije: PIK3CA, ESR1; napredni biomarkeri. TMB; HRD; CTCs; ctDNA.
Listu današnjih agensa za liječenje raka dojke u sva tri setinga čine: citostatici, hormoni, antiHER2 monoklonalna antitiela, anti PD i antiPD-L1 agensi, ADCs, PARP inhibitori, CDK4/6 inhibitori, PIK3CA inhibitori, mTOR inhibitori, AKT inhibitori i brojne kombinacije…
U zaključku mođemo reći da kontekst današnjeg liječenja raka dojke počiva na:
Deskalaciji terapije kod niskorizičnih tumora i eskalaciji adjuvantne terapije kod tumora sa procjenom povišenog rizika za relaps.
Kombinaciji ciljane i imunoterapije sa klasičnom hemioterapijom, ciljani ljekovi sa hormonskim partnerima, kombinacije ciljanih lijekova (PIK3CA inhibitori i CDK4/6 inhibitori), ADCs su savremena paradigma liječenja raka dojke.
Pogled u budućnost: Tečna biopsija uz praćenje terapijskog odgovora i ranog relapsa bolesti Nanotehnologije; AI u patologiji i radiologiji; Potpuna individualizacija terapije.
Prvi korak u liječenju ostaje multidisciplinatrni pristup i jedinstvenost odluke za liječenje za svakog pojedinca koji zajedno sa ljudskom empatijom usmjerenom prema pacijentu čini da AI u ovome domenu neće nikada moći da zamijeni rad humane jedinke.
Reference:
1. Cancer Statistics, 2021 – Siegel – 2021 – Wiley Online Library acsjour- nals.onlinelibrary.wiley.com › doi › caac
2. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov ›
3. www.wcrf.org › preventing-cancer › cancer-statistics › breast-cancer-statistics
4. Medscape eMedicine https://emedicine.medscape.com › …
5. A U Buzdar¹, S W Kau, T L Smith, G N Hortobagyi. Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. Am J Clin Oncol. 1989 Apr;12(2):123-8. doi: 10.1097/00000421-198904000-00007.
6. New test to predict resistance to chemotherapy | CRUK CC crukcam- bridgecentre.org.uk › news › new-test-predi…
7. American Joint Committee: on Cancer announced the 8th edition
Skraćenice:
1. ADCs : Konjugat antitijelo-lijek
2. AKT: PI3K-AKT signalni put
3. BRCA1,2: Breast Cancer gen, 1 i 2
4. CDK4/6: Ciklin zavisna kinaza 4/6
5. CA15-3: Serumski marker za rak dojke
6. CEA: Karcinoembrionalni antigen
7. CS: Klinički stadijum
8. CTCs: Cirkulirajuće tumorske ćelije
9. ctDNA: Cirkulirajuća DNA
10. DA: Disekcija aksile
11. DIBH : Duboki udah i zadržavanje daha
12. G: Gradus
13. GLOBOCAN: Svjetska organizacija za statistiku malignih bolesti
14. EBC: Rani rak dojke
15. ER: Estrogeni receptor
16. ESR1: Estrogeni receptor 1
17. HER2: Humani epidermalni factor rasta 2
18. HRD: Nedostatak homologne rekombinacije za popravak DNA
19. HT: Hemioterapija
20. Ki67: Ki67 proliferacioni faktor
21. LN: Limfni nodus
22. MammaPrint: Genomski test rizika od recidiva bolesti
23. MBC: Metastatski rak dojke
24. MR: Radikalna mastectomia
25. MRM: Modifikovana radikalna mastectomia
26. MS: Mastectomia simplex
27. mTOR: Signalni ćelijski put
28. Oncotype DX: Genomski test određivanja rizika od relapsa bolesti i potencijalne koristi od hemioterapije
29. OS: Ukupno preživljavanje
30. PARP: Poli(ADP-ribose) polimeraza
31. pCR: Kompletan patološki odgovor
32. PD: Programirana ćelijska smrt
33. PDL-1: Ligand programirane ćelijske smrti
34. PIK3CA: gen uključen u aktiviranje PI3K/AKT/mTOR signalnog puta
35. PR: Progesteronski receptor
36. RANKL: Receptor aktivator nuklear factor κB liganda
37. ROR: Rizik od relapsa
38. RT: Radioterapija
39. SERDs: Selektivni degradatori estrogenih receptora
40. SLNB: Biopsija straćarskog limfnog čvora
41. TNM: Tumor/nodus/metastaza klasifikacija
42. TMB. Tumorsko mutacijsko opterećenje
Dr Aleksandar Popović
Klinički centar Crne Gore
Rak dojke i psihoemocionalni status žene:
integracija kliničkih i psiholoških perspektiva
Postavljanje dijagnoze karcinoma dojke kod većine žena može dovesti do snažnog emocionalnog odgovora, u vidu straha, neizvjesnosti, osjećaja gubitka kontrole i promjene raspoloženja. U tom procesu se mogu otvarati i dublja pitanja, kao ona o sigurnosti, identitetu, ulozi u porodici i odnosu prema sopstvenom tijelu. U ovim stanjima važno je uključiti stručnjake iz oblasti mentalnog zdravlja. Njihova uloga je da naprave jasnu razliku između očekivane reakcije na stres, koja prati ova stanja, u odnosu na klinički značajan psihološki distres. Distres može uticati na način na koji osoba pristupa liječenju, može otežavati saradnju i motivaciju, ali i narušavati ukupni kvalitet života. Uključivanje psihologa i psihijatara u liječenje doprinosi osjećaju sigurnosti, što pacijentima daje osjećaj da nisu sami u ovom procesu koji je često preplavljujući. Kroz razgovor i stručnu podršku ponovo se uspostavlja osjećaj kontrole, uči razumijevanje onoga što se dešava i zauzima aktivnija uloga u liječenju. Radi se i na boljem prepoznavanju emocija, prihvatanju dijagnoze i učenju načina kako se sa kompletnim procesom nositi na zdrav i održiv način.
Savremeni pristup liječenju podrazumijeva da se psihološko stanje prati jednako pažljivo, kao i fizičko. Na tome počivaju principi psihoonkologije, koja se od sedamdesetih godina prošlog vijeka razvija kao disciplina koja povezuje medicinski i psihološki pristup u radu sa onkološkim pacijentima. Ovakav integrisan pristup ne bi smio biti dodatak liječenju, već treba da predstavlja važan dio kvalitetne zdravstvene zaštite.
Psihološka podrška u onkologiji može uključivati različite intervencije, od individualnih razgovora i psihoterapije, do uključivanja porodice i učenja tehnika za lakše nošenje sa stresom. Nekada je potrebna i primjena ljekova, a sve sa ciljem smanjenja psihološkog distresa, ali i očuvanje osjećaja ličnog identiteta i kvaliteta života. Važno je naglasiti da podrška ne treba da počinje tek u trenucima krize, već ona treba da ima i preventivnu vrijednost, jer pruža prostor u kojem osoba može razumjeti svoje reakcije, slobodno govoriti o onome kroz šta prolazi i razvijati načine suočavanja koji će joj dugoročno pomoći. Upravo zato razgovor sa stručnjakom treba doživljavati kao znak hrabrosti i odgovoran iskorak prema sebi, kao i način da se sačuvaju dostojanstvo, smisao i unutrašnja stabilnost u periodu koji je sam po sebi zahtjevan.
