Dr Enisa Žarić
Klinički centar Crne Gore
Limfomi su maligne bolesti limfatičkog sistema koji je nosilac imuniteta našeg organizma. Bolest se može javiti kako u dječijoj dobi, tako i kod odraslih.
Postoje dvije velike grupe limfom: Hodgkinov limfom (zove se i Hodgkinova bolest) i Non Hodgkinovi limfomi (NHL). Oko 11% bolesnika oboljeva od Hodgkinove bolesti dok preostali veći broj pacijenata boluje od Non Hodgkinskih limfoma. NHL se po ćelijskom porijeklu dijele na T i B NHL. NHL čini 4-5% svih maligniteta, na petom je mjestu po učestalosti malignih bolesti nakon karcinoma pluća, debelog crijeva, dojke, prostate, sa najbrže rastućim trendom. Broj obolelih od limfoma postepeno ali konstantno raste. U svijetu milion ljudi živi sa limfomom, svakodnevno se novodijagnostikuje 1000 a umire 400.
Šta je limfni sistem
Limfni sistem je dio odbrambenog, imunog sistema. Sastoji se od mreže tankih limfnih sudova koji se granaju po cijelom organizmu. Kroz limfne sudove protiče limfa, koja sadrži mnoštvo imunih ćelija među kojima su najznačajniji limfociti. U sastavu ove mreže su i mali čvorići veličine zrna pasulja ili manji koje nazivamo limfnim žlijezdama. Ovakve žlijezde se mogu napipati na vratu, pazuhu u preponskim jamama , u ždrijelu (krajnici), u grudnom košu i trbušnoj duplji. U druge organe limfnog sistema spadaju i slezina, timus, koštana srž. Više od 600 limfnih čvorova postoji u tijelu čovjeka.
Uzroci limfoma
Iako je medicina dosta napredovala u pogledu razjašnjavanja uzroka limfoma, još uvijek je teško dokazati direktnu povezanost nekih faktora sa pojavom limfoma. Neki virusi kao što je Afrički Epstein Barr virus, HCV, virus HIV-a, HTLV tip I su nesumnjivo najpoznatiji prouzrokovača limfoma. Takođe je važno spomenuti i uticaj radioaktivnog zračenja, organskih rastvarača, ali i drugih profesionalnih noksi.
Patogeneza limfoma
Prethodno navedeni faktori rizika za nastanak limfoma izazivaju genetsko oštećenje limfocita koje ga pretvara od ćelije odbrane u malignu limfnu ćeliju. Nije isključeno da postoje i osobe koje već rođenjem nose djelimične genetske poremećaje koji samo pod dejstvom zračenja ili nekog drugog patogenog faktora se ispolje i dolazi do transformacije funkcionalno zdrave ćelije u malignu ćeliju.
Patogeneza NHL je složena i uključuje genetske promjene koje dovode do grešaka u ćelijskim mehanizmima koji kontrolišu rearanžman gena za promjenu klase imunoglobulina u limfomskom klonu. Od značaja su i biološke promjene bolesnika.
Glavni mehanizmi u patogenezi limfoma su:
- Nakupljanje genskih promjena u tumorskom genomu pri čemu su hromozomske translokacije najčešće aktiviraju proto- onkogene uključene u genezu limfoma.
- Trajna antigena stimulacija tumorskog genoma on- kogenim virusima kao što je virus hepatitisa C koji je odgovoran za patogenezu spleničkog limfoma marginalne zone.
- Imunodeficijentnost domaćina: pacijenti sa autoimunim poremećajima (Sjogren-ov sindrom, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis) imaju predispoziciju za razvoj limfoma. Povećana je učestalost NHL kod bolesnika sa urođenim ili stečenim oblicima imunodeficijencije (HIV, ljekovi koji utiču na imunitet…).
Simptomi i znaci limfoma
Najtipičniji znak limfoma predstavlja uvećanje limfnih žlijezda koje se naziva i limfadenopatija. Treba imati na umu da nije svaka limfadenopatija znak limfoma.
Limfadenopatije predstavljaju uvećanje jednog ili više limfnih čvorova kako na periferiji (vrat, pazušne jame, prepone), tako i unutar organizma (medijastinum, hilusi, paraaortalno, retroperitonealno, retrokavalno…). Žlijezde veće od 1 cm zahtijevaju evaluaciju. Blagovremeno otkrivanje uzroka limfadenopatije vodi ka boljem ishodu liječenja naših bolesnika.
Limfadenopatije su češće posljedica benignih stanja, ali mogu ukazati i na maligne bolesti (hematološke ili metastaze solidnih tumora). Kada govorimo o benignim uzrocima uvećanja limfnih čvorova najčešće su u osnovi infekcije (virusi, bakterije, hlamidije, protozoe, gljivice, paraziti), ostali uzorci su autoimuni poremećaji (RA, SLE, Sy Sjögren‚ dermatomiozitis), reakcije hipersenzitivnosti (reakcija na ljekove, silikoni u hiriugiji), sarkoidoza itd.
Vezano za uvećanje limfnih čvorova i starosnu dob bolesnika, u osnovi uvećanja u dječijoj dobi su najčešće benigna stanja. Kod starijih od 50 godina 60% limfadenopatija je posljedica malignih procesa. Uvećanje limfnih čvorova kraće od 2 nedjelje ili duže od godinu dana, bez progresije veličine, najčešće ukazuje na limfadenopatiju benignog karaktera (kod manjeg procenta pacijenata se radi o spororastućim – indolentnim limfomima). Uvećane limfne žlijezde u limfomima obično ne bole, neprekidno rastu odnosno ne smanjuju se na antibiotsku terapiju terapiju koju obično iskustveno uvede izabrani doktor.
U dijagnostici limfoma treba razmotriti i prisustvo drugih simptoma koji su često prisutni kod limfoma, kao što su:
- Zamor (koji se ne može objasniti aktivnostima u kući na poslu ili psihičkim razlozima)
- Povišena tjelesna temperatura
- Noćno znojenje
- Svrab kože
- Gubitak apetita
- Gubitak težine (koji se ne moče objasniti dijetom ili povećanim tjelesnim aktivnostima).
Kod limfoma mogu biti prisutni i simptomi i znaci uzrokovani oštećenjem normalne hematopoeze i imuniteta, manji procenat limfoma ima infiltraciju koštane srži limfomskim ćelijama. Kod limfoma sa uvećanom slezinom dodatni uzrok anemije je povećana sekvestracija ćelija u slezini. Limfomi imaju povećanu sklonost ka infekcijama i autoimunim bolestima (autoimune hemolitičke anemije i imune trombocitopenije).
Dijagnoza limfoma
U dijagnostičkom smislu od značaja je i analiza simptoma bolesnika sa osvrtom na pomenute simptome, fizikalni nalaz, laboratorijske analize (sedimentacija, nalaz krvne slike, laboratorijski testovi funkcije jetre i bubrega). Visoke vrijednosti enzima laktat dehidrogenaze (LDH) i limfoproliferativnog tumor markera, β2-mikroglobulina koreliraju sa sa ekstenzivnošču bolesti.
Definitivna dijagnoza NHL se bazira na patohistološkoj i imunohistohemijskoj analizi bioptiranog tumorskog tkiva. Dijagnoza limfoma nije moguća bez prethodnog hiruškog vađenja dijela ili cijele limfne žlijezde ili biopsijezahvaćenog vanžlijezdanog organa, nakon čega je obavezno da bioptirani materijal se sagedava od strane patologa. Patohistološku dijagnozu limfoma ponekad nije lako postaviti bez imunohistohemije odnosno imunofenotipizacije. Ona podrazumijeva specifičnu metodu detekcije pojedinih molekula u malignoj ćeliji na osnovu kojih se dobijaju informacije o njenom porijeklu, uz osvrt i na stepen genetskog oštećenja što je od značaja za postavljanje dijagnoze limfoma.
Određivanje stadijuma bolesti
Po postavljanju dijagnoze, određuje se stadijum odnosno rasprostranjenost bolesti.
Radiološke pretrage (RTG srca i pluća, EHO abdomena, CT toraksa, abdomena i male karlice, PET CT) su neophodne u procjeni raspostranjenosti bolesti. Ann Arbor stejdžing sistem na osnovu rasprostranjenosti tumorske mase svrstava bolest u klinički stadijum, što utiče na plan liječenja pacijenta.
Stadijumi bolesti prema Ann Arbor Kriterijumima:
I stadijum – bolest lokalizovana na mjestu izbora samo sa jednom uvećanom limfnom žlijezdom
II stadijum – bolest zahvatila veći broj limfnih žlijezda ali sa iste strane dijafragme (prečaga). Na primjer samo u abdomenu a ne i u plućima, vratu ili pod pazuhom.
III stadijum – bolest prisutna u svim regionima sa obe strane dijafragme Npr… abdomen, grudni koš i vrat
IV stadijum –kada je bolest prisutna i u tkivima koja nisu karakteristčna za maligni proces limfomskog tipa (plućno tkivo, kostna srž itd….)
Non Hodgkinov limfom
NHL se u kliničkom smislu dijele na indolentne i agresivne. Indolentni limfomi su spororastući, neagresivni limfomi ali su neizliječivi. Primjenom konvencionalne terapije se mogu uvesti u stanje privremenog izliječenja (remisije) ali imaju u daljem toku trend povratka bolesti (relaps bolesti). Najučestaliji u grupi indolentnih limfoma je Folikularni limfom (FL) koji čini 25% NHL. Medijana godina pri dijagnozi je pri 59 godina. Petogodišnje preživljavanje 50 do 90% zavisno od rizične grupe pacijenata. Visoka je stopa odgovora na prvu liniju liječenja. Svaki sledeći relaps se teže liječi.
Agresivni limfomi su agresivnog kliničkog toka ali su potencijalno izliječivi. Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) je najučestaliji agresivni limfom i čini 30- 40% svih NHL. Incidenca ovog limfome je 4 do 15 na 100 000, medijana jajanja je šesta decenija.
Dvadesetak godina unazad standard u liječenju NHL B ćelijskog tipa je dodatak imunološke terapije (anti CD 20 monoklonskog antitijela Rituximaba) hemioterapiji. Indukcija i terapija održavanja bazirana na rituximabu je pokazala značajan benefit kod prethodno neliječenih pacijenata sa uznapredovalim simptomatskim FL. Visoka je stopa odgovora na uvodnu terapiju (oko 80%). Medijana do progresije bolesti je sa 6 godina (primjenom samo hemioterapije) dodatkom imunološke terapije dostigla 9 godina. Dodatkom imunoterapije u liječenju DBKL je procenat kompletnog odgovora na terapiju u prvoj liniji liječenja podignut sa 50% na 65%. Desetogodišnje preživljavanje je vise od 60%.
U osnovi imunog mehanizma djelovanja rituksimaba u liječenju B-ćelijskih limfoma je liza ćelije izazvana klasičnim putem aktivacije komplementa , fagocitoza opsonizovanih ćelija od strane makrofaga , citotoksičnost zavisna od antitijela koja dovode do lize antitijelom opsonizovanih t ćelija efektornim NK ćelijama.
Hodgkinov limfom
HL čini 1% svih maligniteta, a incidencija je 2 na 100 000stanovnika. Ima bimodalnu dobnu raspodjelu, javlja se uglavnom u starosnoj dobi od 15-e do 33-e godine, u manjem procentu i kod starijih od 60 godina. Nešto je veća učestalost u muškom polu(1.2: 1) a 80% oboljenih živi 10 godina i više. Hodgkinov limfom je potpuno izliječiv u 75% obolelih, u mlađih bolesnika stepen izliječenja dostiže i do 90%.
Postoje dve grupe Hodgkinove bolesti. Prvu čini jedan dobro definisani podtip nazvan Nodularna limfocitna predominacija. Druga grupa je grupa tzv Klasičnih Hodgkinovih limfoma, koja obuhvata 4 podvrste: limfocitna predominacija, mješovita celularnost, nodularna skleroza, limfocitna deplecija. Pokazalo se da su nodularna limfocitna predominacija kao i limfocitna predominacija varijante sa najboljom prognozom, dok je limfocitna deplecija prema nekim stavovima nastala transformacijom iz ostalih varijanti i da ima lošiju prognozu.
U manje rizičnih bolesnika sa manjom rasprostranjenošću bolesti terapija se sastoji od kombinacije citostatske hemoterapije uz radioterapiju. Odmakli odnosno rašireni stadijumi bolesti se najčešće ne zrače već se sprovodi citostatska hemoterapija sa ili bez imunološkom terapijom, ali sa znatno veći brojem ciklusa.
Procjena terapijskog odgovora
Kada sa propisana terapija završi pacijenti se podvrgavaju identičnim analizama i snimanjima kao i prije terapije. Dobijeni snimci i rezultati se upoređuju sa početnim u svrhu procjene efekata sprovedenog liječenja.
U slučaju remisije bolesniku se zakazuje periodične kontrole na kojima se ponavljaju laboratorijske i radiološke analize. Djelimični odnosno parcijalni odgovor, stabilna bolest i hemorezistencija zahtijevaju procjenu ljekara o daljem terapijskom pristupu.
Relaps bolesti
Ukoliko se na redovnim kontrolama uoče abnormalni laboratorijski rezultati ili ponovna uvećenje limfnih žlijezda pacijent se podvrgava dodatnim testovima kako bi se sa sigurnošću potvrdila pojava ponovnog vraćanja bolesti – relapsa. U zavisnosti od toga koliko je vremena prošlo bez bolesti (remisija), ljekari utvrđuju da li je riječ o ranom ili kasnom relapsu i u skladu s tim donose terapijske odluke.
