Dr Danilo Radunović, spec. nefrolog
Klinika za nefrologiju, Klinički centar Crne Gore
Rituksimab (RTX) je himerno monoklonsko antitijelo usmjereno protiv CD20 antigena na B-limfocitima. Prvobitno je odobren za non-Hodžkinov limfom i reumatoidni artritis, ali je poslednjih godina postao stub liječenja više glomerularnih bolesti, zahvaljujući centralnoj ulozi B-ćelija i autoantitijela u njihovoj patogenezi. Rituksimab dovodi do dugotrajne deplecije perifernih B-ćelija (obično 6-12 mjeseci), modifikuje prezentaciju antigena i T-ćelijski odgovor, a u pojedinim podocitopatijama ispoljava i podocitoprotektivne efekte. Istovremeno, optimalno doziranje i protokoli održavanja u različitim indikacijama i dalje su predmet istraživanja, a ključno je poznavanje profila bezbjednosti (infekcije, hipogamaglobulinemija, kasna neutropenija, odgovor na vakcine) u njegovij primjeni.
Podocitopatije (minimal change disease glomerulonefritis (MCD) i FSGS – fokalno segmentna glomeruloskleroza)
Kod odraslih s minimal change disease (MCD) i fokalnom segmentnom glomerulosklerozom (FSGS), RTX se najčešće koristi kao steroid poštedna terapija kod čestih relapsa bolesti ili steroid-zavisne forme bolesti; kod FSGS je heterogena patogeneza razlog varijabilnog ishoda. Meta-analize i registri pokazuju visoke stope remisije kod pacijenata s MCD (80-90 %), dok su u FSGS stope niže (40 %). Primjena rituximaba u liječenju ovih pacijenata značajno smanjuje rizik relapsa bolesti.
Najčešće šeme doziranja su 375 mg/m2 jednom nedjeljno 4 sedmice ili 1 gram u dvije doze u razmaku od 2 nedjelje. U teškoj nefrotskoj proteinuriji može dolaziti do urinarnih gubitaka rituksimaba i subterapijskih koncentracija, pa su ponekad potrebne dodatne doze ili intenzivniji režimi. Kod takvih pacijenata se razmatra održavanje primjenom lijeka na 4–6 mjeseci.
Prisustvo autoantitijela protiv nefrina u delu odraslih pacijenata s MCD pruža biološko utemeljenje za B-ćelijsko targetiranje u liječenju. Randomizovana ispitivanja (RIFIREINS, TURING) su u toku i trebalo bi da preciziraju mjesto ritiksimaba kao inicijalne terapije i režime doziranja.
Membranska nefropatija (MN)
Rituksimab je preporučen kao prva ili druga linija terapije u liječenju pacijenata s MN s perzistentnim nefrotskim sindromom ili visokim rizikom od progresije. Ključ personalizacije u terapiji je serijsko mjerenje anti-PLA2R antitijela (antitijela na receptor fosfolipaze A2) u praćenju pacijenta; imunološka remisija obično prethodi kliničkom oporavku za nekoliko mjeseci i može biti vodič za odluke o ponovnom uključivanju rituksimaba u liječenju pacijenata s MN.
GEMRITUX studija je u produženom praćenju pacijenata ukazala na veću stopu remisije uz primjenu rituksimaba; MENTOR studija je pokazala ne-inferiornost rituksimaba u odnosu na ciklosporin i superiornost u održavanju nakon prekida terapije s CNI (inhibitorima kalcineurina).
U membranskoj nefropatiji nefrotska proteinurija može ubrzati klirens rituksimaba; dokumentovan je urinarni gubitak lijeka povezan sa manjom deplecijom anti-PLA2R i slabijim ishodom, što opravdava dodatne doze u pojedinim podskupinama pacijenata.
ANCA-asocirani vaskulitis (AAV)
Rituksimab je ekviefikasan ciklofosfamidu za indukciju remisije kod pacijenata s AAV prema rezultatima RAVE, RITUXVAS studija. U praksi se koriste 375 mg/m2 ×4 ili 1 gram ×2. Kombinacija sa smanjenim kumulativnim ciklofosfamidom može ubrzati kontrolu teške bolesti i smanjiti steroidno opterećenje, uz sličnu bezbjednost i ishode.
Takođe rituksimab je superioran u odnosu na azatioprin za prevenciju relapsa (MAINRITSAN, RITAZAREM studije). Standard su 500 mg – 1 gram na 6 mjeseci, tokom 2-4 godine. Individualizacija prema koncentraciji B-ćelija ili titru ANCA antitijela je kontroverzna; fiksni raspored liječenja u ishodima ima manje relapsa od strogo personaliziranog pristupa, iako produženi, B-ćelijama vođen nadzor nakon 2 godine može biti opravdan.
PR3-ANCA fenotip ima veći rizik relapsa i možda veću korist od produženog održavanja terpaijom rituksimabom.
Lupusni nefritis (LN)
Rituksimab se koristi kod refraktornog lupus nefrtitisa ili nedovoljnog odgovora na standardnu terapiju (MMF – mikofenolat mofetil + steroidi). Randomizovana ispitivanja (EXPLORER, LUNAR) nisu ispunila primarne krajnje ishode, dijelom zbog aktivne terapije u kontrolnim grupama i heterogenosti bolesti; ipak su pokazala povoljne serološke efekte (pad anti-dsDNA antitijela, porast koncentracije serumskih komponenti sistema komplementa).
Kombinacije rituksimab plus belimumab pokazuju obećavajuće imunološke i kliničke signale u selektovanim podgrupama pacijenata, ali nisu konzistentno nadmašile standard u velikim faza III studijama.
Anti-GBM bolest
Uz standardnu terapiju (steroidi, ciklofosfamid, TIP – terapijske izmjene plazme), rituksimab se koristi da dodatno suzbije produkciju anti GBM antitijela. Podaci su iz serija slučajevai ukazuju da primjena rituksimaba može smanjiti potrebu za plazmaferezama i poboljšati ishode u liječenu ovih pacijenata, posebno kod ranog uvođenja terapije.
Rituksimab u transplantaciji bubrega
Rituksimab u transplantaciji bubrega djeluje kao snažan imunosupresiv koji uklanja B-limfocite iz krvi. Njegove su glavne primjene u transplantaciji bubrega su desenzibilizacija prije transplantacije (kod ABO-inkompatibilnih i visokoimuniziranih pacijenata), te liječenje i prevencija specifičnih oblika odbacivanja bubrega nakon transplantacije i povratka osnovne bolesti u transplantirani bubreg (graft).
Glavne indikacije i primjene rituksimaba u transplnataciji bubrega uključuju:
ABO-inkompatibilne transplantacije bubrega: rituksimab se primjenjuje nekoliko sedmice prije operacije kako bi doveo do deplecije B limfocita koji produkuju krvna antitijela, čime se omogućava transplantacija bubrega uprkos nekompatibilnim krvnim grupama. Često se koristi u manjim dozama kako bi se izbjegao rizik od infekcija. Kod visokoimuniziranih pacijenata (pozitivan CM – cross match test – test unakrsne rekacije/pacinent s DSA – donor specifičnim antitijelima) pomaže u uklanjanju antitijela specifičnih za tkivo donora (anti-HLA antitijela) i smanjuje rizik od hiperakutnog i akutnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega.
Liječenje humoralnog odbacivanja (ABMR – antibody mediated rejection): ako se akutno odbacivanje posredovano antitijelima dogodi nakon transplantacije, rituksimab se koristi u kombinaciji s plazmaferezom i intravenskim imunoglobulinima (IVIg) radi stabilizacije funkcije grafta.
Povratak (rekurenca) primarne bolesti na transplanirani bubreg: primjenjuje se kod bolesnika kojima se nakon transplantacije vraćaju autoimune bolesti bubrega (poput fokalno-segmentalne glomeruloskleroze – FSGS ili membranske nefropatije), ciljano smanjujući upalu i stvaranje patogenih antittijela.
Bezbjednost i prevencija infekcija
Akutne reakcije: infuzione reakcije su najčešće tokom prve doze; premedikacija antihistaminikom, paracetamolom i ponekad kortikosteroidom je standard. Rijetka je anafilaksija i serum-sickness (češće kod autoimunih bolesti, npr. SLE).
Hematološke komplikacije: kasna neutropenija je prepoznata kod autoimunih bolesti, posebno AAV; zahtijeva praćenje krvne slike 6–12 mjeseci i terapiju G-CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita) i antibioticima ako je potrebno.
Hipogamaglobulinemija: učestalost varira zavisno od definicije (15–40% u AAV); nizak bazalni IgG, stariji uzrast i visoke doze steroida povećavaju rizik od njene pojave uz primjenu rituksimaba. Perzistentna hipogamaglobulinemija uz rekurentne infekcije može zahtevati nadoknadu intravenskih imunoglobulina.
HBV (hepatitis B) reaktivacija i PML – progresivna multifokalna leukoencefalopatija; svi pacijenti kod koji se planira primjena rituksimaba treba da se skrininguju na HBV; PML je izuzetno rijetka pojava, ali prijavljena u populaciji pacijenata na dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji.
PJP (Pneumocystis jirovecii pneumonija) profilaksa i vakcinacije: TMP-SMX (trimetoprim-sulfametoksazol) se preporučuje profilaktički kod pacijenata s AAV tokom indukcije sa rituksimabom, dok se kod pacijenata MN/MCD preporučuje individualizirani pristup. Vakcine (inaktivisane) idealno je aplikovati 2–4 nedjelje prije primjene rituksimaba; jer je tokom deplecije odgovo oslabljen. Najbolji imuni odgovor se postiže kada se vakcina (npr. protiv gripa, pneumokoka ili SARS-CoV-2) primi najmanje 4 do 6 nedjelja prije sljedeće planirane doze rituksimaba. Vakcinacija nakon terapije: ako je moguće, vakcinaciju treba tempirati tako da bude na sredini ciklusa, odnosno oko 6 mjeseci od poslednje infuzije rituksimaba, neposredno prije nego što će se primiti sljedeća doza. Žive atenuisane vakcine (npr. protiv žute groznice, MMR, boginja) su strogo kontraindikovane i ne smiju se primati tokom liječenja rituksimabom, kao ni sve dok se broj B ćelija u organizmu ne vrati na referentni nivo. Inaktivisane vakcine su bezbjedne za primjenu, ali se kod pacijenata na rituksimabu očekuje slabiji imunološki odgovor. Vakcinacija se i pored toga preporučuje jer pruža djelimičnu zaštitu. Ako je planirano uvođenje rituksimaba, vakcinalni status treba provjeriti i primiti sve neophodne vakcine najmanje 4 nedjelje prije prve infuzije lijeka.
Rituksimab je etabliran u nefrologiji za pacijente s MN i AAV (membranska nefropatija i ANCA asocirani vasculitis, s rastućom upotrebom u liječenju pacijenata s MCD/FSGS (bolest mininalnih promjena i fokalno segmentna glomeruloskleroza) i refraktornim LN (lupu nefritisom). Ključ uspjeha je precizna selekcija indikacije, adekvatno doziranje uz razmatranje farmakokinetike kod pacijenata s proteinurijom nefrotskog ranga, i promišljeno održavanje uz praćenje biomarkera. Bezbjednosni profil je povoljan uz proaktivnu prevenciju infekcija, skrining na HBV i nadzor imunoglobulina/krvne slike. Na horizontu, racionalna upotreba i kombinacije s drugim ljekovima obećavaju dublju i trajniju kontrolu bolesti. Standardizovana, indikacijski specifična šema doziranja i jasni kriterijumi za prekid/produženje terapije održavanja rituksimabom ostaju prioritet u kliničkoj praksi.
