Dislipidemija – terapijski pristup

0
45

Dr Đorđije Krnjević, internista endokrinolog

Interna klinika, Klinički centar Crne Gore

 

Za većinu bolesnika liječenje lipidskih poremećaja prvo započinje s promjenom načina života, tj. odgovarajućom dijetetskom ishranom i povećanom fizičkom aktivnošću uz korekciju tjelesne težine ukoliko postoji gojaznost, tj. prekomjerna tjelesna težina.

Što se tiče dijetetske ishrane, poželjno je podsticati unos voća, povrća, mahunarki, orašastih plodova, namirnica od cijelog zrna žitarica i ribe (posebno masne). Namirnice bogate trans ili zasićenim mastima (tvrdi margarini, tropska ulja, masno i prerađeno meso, slatkiši, pavlaka, puter, običan sir) treba zamijeniti gore nabrojanim namirnicama i unosom mononezasićenih masti (ekstradevičansko maslinovo ulje) i polinezasićenih masti (netropska biljna ulja) u cilju održavanja unosa trans masti na <1.0% ukupnog energetskog unosa i zasićenih masti <10%. Unos soli treba smanjiti na <5g/dnevno izbjegavanjem dosoljavanja hrane i ograničavanjem soli prilikom pripreme hrane, izborom svježih ili smrznutih neslanih namirnica; mnoga gotova jela, uključujući hleb, sadrže veliku količinu soli. Za one koji konzumiraju alkoholna pića, treba savjetovati umjeren unos (<10 g/dnevno za žene i <20 g/dnevno za muškarce), a pacijenti koji imaju hipertrigliceridemiju treba da apstiniraju. Konzumiranje bezalkoholnih pića i namirnica sa dodatim šećerom, naročito sokova, treba ograničiti, posebno osobama koje imaju prekomjernu težinu, trigliceridemiju, metabilični sindrom ili dijabetes. Treba ohrabrivati fizičku aktivnost, sa ciljem da se sprovodi redovno najmanje 30min/dnevno svaki dan. Takođe poželjno je izbjegavati upotrebu i izloženost duvanskim proizvodima.

Medikamentnu terapiju treba sprovoditi kada nema odgovarajućeg odgovora na primjenjenu dijetesku ishranu i promjenu životnih navika ni posle tri mjeseca liječenja. Ovo se odnosi prije svega na bolesnike sa povišenim rizikom za razvoj ishemijske bolesti srca, tj. u asimptomatskih bolesnika, ili kada je posle primjene nefarmakoloških mjera ukupni rizik ostao i nije postignut cilj da ukupni holesterol bude < 4,5 mmol/l, a LDL-holesterol < 2,6 mmol.

U liječenju lipidskih poremećaja koriste se medikamenti, i to kao monoterapija, ali ako je potrebno i u različitim kombinacijama lekova. Svaka grupa ljekova karakteriše se određenom efikasnošću u korigovanju lipidskih poremećaja i to određuje njihovu upotrebljivost. Izbor medikamentne terapije lipidskih poremećaja zavisi ne samo od tipa i težine poremećaja, nego i od procjenjenog ukupnog kardiovaskularnog rizika, kao i od zdravstvenog stanja osobe koju liječimo, ali i od potencijalnih neželjenih efekata samog lijeka i njegove interakcije sa drugim ljekovima. Ciljne vrijednosti lipida su niže u slučaju kada već postoje kardiovaskularne bolesti ili udruženost više faktora rizika, ili kada postoje ekvivalenti kardiovaskularnih bolesti (KVB) kao što je dijabetes.

Statini

Statini su prvi terapijski izbor u terapiji stanja sa dominantno povišenim vrijednostima ukupnog i LDL holesterola, bez obzira da li se radi o primarnim ili sekundarnim poremećajima. Oni su najefikasniji od svih hipolipemika, ali postoji razlika između pojedinih statina. Pri izboru statina valja imati u vidu za koliko se mora spustiti LDL holesterol do ciljne vrijednosti. Prva doza je uvijek najmanja preporučena, ali se i dalje vrši titriranje doze do ciljne vrijednosti, i to na šest nedelja. Najveći pad LDL holesterola postiže se s prvom dozom (za oko 50%), ali se sa daljim povećanjem doza može kod preko 80% pacijenata postići ciljni LDL holesterol. Statine ne treba uzimati na drugi dan jer se time gubi njihova puna efikasnost. Kada se postigne ciljna vrijednost, doza statina se ne smanjuje, ali se efekti i dalje prate, a doze po potrebi koriguju. S obzirom na dugogodišnje iskustvo, može se reći i da su vrlo sigurni ljekovi. Statini se preporučuju u sekundarnoj prevenciji kod osoba sa kardiovaskularnim bolestima, cerebrovaskularnim bolestima ili dijabetesom, čak i kada je holesterol normalan.

Ne preporučuje se prekidanje terapije osim ako su vrijednosti transaminaza (AST i ALT) i kreatinin kinaze (CK) povećane za više od tri puta. U najtežim oblicima hiperholesterolemija (npr. familijarna hiperholesterolemija) monoterapija sa statinima nije uvijek dovoljno efikasna, pa se primjenjuju u kombinaciji sa ezetimibom, smolama ili sa LDL aferezom.

Statini se ne preporučuju u slučaju postojanja: akutnih ili hroničnih bolesti jetre, kao i kada se održavaju povišene vrijednosti serumskih transaminaza (bez jasnog uzroka), u akutnoj ili hroničnoj renalnoj insuficijenciji, ili u stanjima koja mogu dovesti do renalne insuficijencije. Primjena statina ne preporučuje se kod mladih prije puberteta jer mogu imati neželjene efekte na polno sazrijevanje. Ne preporučuje se njihova primjena kod trudnica, dojilja, u sepsi, prije i posle hirurških intervencija, kod osoba sa krvarenjem.

 Sekvestranati žučnih kiselina – smole

Primjena smola kao blokera resoprcije holesterola, uključujući i novije preparate (kolesevelam) znatno slabije snižavaju ukupni i LDL holesterol. Koriste se u terapiji blagih hiperholesterolemija ili kada nije moguće primjeniti statine iz bilo kog razloga. Mogu se primjenjivati i kod djece do puberteta, a mogu se i kombinovati sa statinima, kada nije moguće primjeniti pune terapijske doze statina.

Selektivni inhibitori resorpcije holesterola u crijevima (CEPT inhibitor)

Ezetimib kao njihov predstavnik je lijek sa relativno skromnim efektom na redukciju nivoa LDL holesterola (za oko 19%). Efekti na nivo triglicerida i HDL holesterola su vrlo slabi. Kao monoterapija se preporučuje u blažim oblicima hiperholesterolemija. Mogu da se kombinuju sa drugim ljekovima, najčešće sa statinima, povećavajući njihove efekte (LDL holesterol smanjuje za dodatnih 20%). Primjenom 10 mg bilo kog statina i 10 mg ezetimiba, postiže se redukcija LDL holesterola kao da je data maksimalna doza tog statina, te se preporučuje za teže oblike hiperholesterolemije.

Derivati nikotinske kiseline (niacin i niaspan)

Ovi ljekovi smanjuju skromno ukupni i LDL holesterol za oko 20–30% i nisu ljekovi prvog izbora u terapiji teške hiperholesterolemije jer su manje efekasni od statina. Mogu da se koriste u terapiji umjerenih hiperholesterolemija, ali i u liječenju kombinovanih hiperlipoproteinemija, jer smanjuju nivo triglicerida a povećavaju nivo HDL holesterola. Mogu se kombinovati sa statinima.

Što se tiče liječenja povišenog nivoa triglicerida, ono se takođe sastoji od kombinovanog pristupa, tj. primjena dijeteskog režima ishrane i medikamentozne terapije. Kod teških hipertrigliceridemija vrlo je bitna ishrana. Savjetuje se redukcija unosa masti (manje od 25% od ukupnog energetskog unosa), ali i unosa jednostavnih ugljenih hidrata, da se ne bi povećala endogena sinteza triglicerida i smanjio nivo HDL holesterola. Osnovne dvije grupe ljekova koje se koriste u liječenju povišenih vrednosti triglicerida su fibrati i derivati nikotinske kiseline.

Fibrati

Fibrati su aktivatori PPARs a, nuklearnih receptora koji kontrolišu proliferaciju peroksizoma i tako regulišu transkripciju gena koji su od značaja za metabolizam lipoproteina. Na ovaj način povećavaju produkciju HDL, a stimulacijom gena za produkciju LPL povećavaju lipolizu triglicerida i lipoproteina, zbog čega bitno smanjuju nivo triglicerida, a umjereno nivo LDL holesterola. Fibrati su prva linija liječenja u svim slučajevima kada je dominantni poremećaj visok nivo triglicerida, bez obzira na nivo LDL i HDL holesterola. Smanjenje triglicerida je za 20–50%. Koriste se u terapiji hipertrigliceridemije udružene s nižim HDL holesterolom kao i kod bolesnika sa metaboličkim sindromom.

Poseban izazov u terapiji predstavljaju kombinovani lipidski disbalansi tj. hipertrigliceridemija udružena sa hiperholesterolemijom i oni mogu biti terapijski problem. Takvi poremećaji su česti u sekundarnim lipidskim poremećajima (dijabetes, renalna insuficijencija i sl.), a kao primarni poremećaji u porodičnoj kombinovanoj hiperlipoproteinemiji i u dosta rijetkoj porodičnoj disbetalipoproteinemiji. Kod kombinovanih lipidskih poremećaja mogu se primjenjivati različiti hipolipemici kao monoterapija, ali je najčešće potrebna i kombinovana terapija. Kod ovakvih pacijenata može se očekivati dobar terapijski efekat kombinacije statina i fibrata, ali se mora voditi računa o načinu njihovog metabolisanja. Za kombinovanu terapiju pogodniji su oni fibrati i statini koji se ne izlučuju ili se minimalno metabolišu preko enzima citohrom P 450, čak i ako su manje efikasni.

Veliki izazov predstavlja i liječenje familijarne dislipidemije. Nivo lipida u plazmi je u velikoj mjeri određen genetskim faktorima, i u svojim ekstremnijim oblicima manifestuje se kao porodična hiperlipidemija. Brojni monogeni poremećaji lipida su identifikovani, među njima, familijarna hiperholesterolemija (FH) kao najčešća i značajno povezana sa nastankom KVB. Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija (HeFH) je uobičajna monogenska dislipidemija koja uzrokuje rani KV događaj zbog doživotnog povećanja nivoa LDL u plazmi. Ako se ne liječe, muškarci i žene sa HeFH obično razvijaju koronarnu arterijsku bolest prije 55-te ili 60-te godine. Međutim, ako je HeFH na vrijeme dijagnostifikovana i adekvatno liječena, rizik za koronarnu bolest može biti značajno smanjen, neke studije navode čak normalan životni vijek.

Postupak snižavanja holesterola treba započeti što je prije moguće nakon uspostavljene dijagnoze. Terapiju treba započeti sa visokim dozama statina, a u većini slučajeva u kombinaciji sa ezetimibom. Ciljni LDL za pacijente sa FH je <1,8mmol/l ili <1,4 kod osoba sa aterosklerotskom bolešću. Noviji terapijski izbor predstavljaju PCSK9 inhibitori koji su registrovani za upotrebu kod osoba sa FH. Koji  veoma efikasno smanjuju nivo LDL do 60% kao dodatak statinima. Najnoviji terapijski pristup predstavlja oligonukleotidna terapija koja se primenjuje subkutano, dva puta godišnje i pokazuje visoku efikasnost u smanjenju nivoa LDL. Upotrebu inovativnih terapijskih principa treba razmotriti kod pacijenata sa FH i veoma visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, porodičnom istorijom koronarne arterijske bolesti, kod veoma mladih ljudi ili kada je LDL daleko od ciljnih vrijednosti čak i na terapiji maksimalnim dozama. Takođe, njihovu primjenu treba razmotriti u terapiji pacijenata sa HeFH koji ne tolerišu statine i kod pacijenata sa FH sa visokim nivoom lipoproteina.

Po svojoj kompleksnosti i lošoj prognozi izdvaja se homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH) koja je rijetka i po život opasna bolest. Kliničku sliku karakterišu obimni ksantomi, znaci preuranjene i progresivne KVB i ukupnim holesterol > 13 mmol/l. Većina pacijenata će razviti KVB i aortnu stenozu prije 20-te godine i umrijeti prije 30-te godine.  Od neprocjenjivog je značaja rano prepoznavanje i identifikacija djece za HoHF i blagovremeno upućivanje u kliniku za lipide. Ove pacijente treba liječiti dostupnim ljekovima za snižavanje holesterola i, kada je to moguće, aferezom lipoproteina.