Hronični virusni hepatitisi kao izazov u liječenju i terapiji

Vebinar kao alarm za podizanje svijesti o hroničnim virusnim hepatitisima

 HRONIČNI VIRUSNI HEPATITISI KAO IZAZOV U LIJEČENJU I TERAPIJI

24. oktobra realizovan je još jedan u nizu veoma posjećenih Medikalovih stručnih vebinara, koji su podržale kompanije Lenis i Medikofarmacija, a ovog puta se ticao hroničnih virusnih hepatitisa B i C. Učešćem brojnih predstavnika medicinske i farmaceutske struke, ukazano je na značaj podizanja svijesti o hepatitisima kao generatorima brojnih komplikovanih stanja, sa potencijalno najgorim posljedicama po pacijenta, čime nije pošteđeno ni društvo. Karakterisitike HBV I HCV infekcije ovom prilikom opisala je dr Ivana Đuković Savović, a o mikroeliminaciji HCV infekcije govorila je dr Danijela Stojanović.

 Šta je hepatitis?

Hepatitis je, kako je u najkraćem objasnila dr Ivana Đuković Savović, inflamacija jetre. Hepatitisi mogu biti izazvani virusima, raznim bakterijama, drugim mikroorganizmima, metaboličkim bolestima ili raznim toksinima.

U redu bakterija uzročnika hepatitisa najčešće se nalaze: Brucella, Coxiella, Leptospira, sifilis. Od parazitskih uzročnika izdvajaju se malarija, Cryptosporidium  i amebe, a kada je o toksinima riječ, treba pomenuti acetaminofen, koji kada se koristi u velikim količinama  pokazuje toksičnost na jetru. Uzročnici takođe mogu biti alkohol i metaboličke bolesti jetre, kao što je masna jetra, steatohepatitis ili razni autoimuni hepatitisi.

Najčešći uzročnici hroničnih hepatitisa su virusi, i to virus B i virus C hepatitisa, dok su virus A i E izazivači lakših akutnih virusnih hepatitisa koji ne ostavljaju hronične posljedice. Inače, niz ovih virusa diferenciran je u rasponu A-E.

Ono po čemu virusi hepatitisa B i C predstavljaju posebnu opasnost jeste što oni mogu uzrokovati hroničnu inflamaciju jetre koja se vremenom razvije u fibrozu, cirozu ili čak i karcinom jetre, kao krajnji stadium dekompenzovane bolesti jetre. Klinička slika, pritom, obično bude bez ikakvih simtoma ili vrlo blaga čak i decenijama sve do krajnjeg stadijuma bolesti jetre kada je, kako upozorava dr   Đuković Savović, obično kasno za ozdravljenje.

U regiji Evrope kojoj pripadamo najčešći je hepatitis B, pri čemu inficira samo ljude. Virus C hepatitisa potiče iz porodice flavivirusa, a poznato je 7 genotipova i više od 74 podtipova. Zbog ogromnog broja mutacija teško je napraviti vakcinu za ovaj virus.  Kod nas je najčešći genotip 1, koji dominira i u Evropi i Sjevernoj Americi. Hepatitis C inficira i ljude i šimpanze.

Virusi B i C hepatitisa prenose se na sličan način, s tim što se hepatitis B lakše prenosi seksualnim putem, a lakše se prenosi i u kontaktu sa krvlju inficiranih osoba u odnosu na C virus koji je dominantan među nekim populacijama kao što su intravenski korisnici psihoaktivnih supstanci. Hepatitis B, zbog prisustva u različitim tjelesnim tečnostima: krvi, pljuvačci, sjemenoj i vaginalnoj tečnosti, majčinom mlijeku,  prenosi se njihovom razmjenom. To može biti učinjeno seksualnim putem, injekcionom upotrebom droga, kontaminiranim iglama, upotrebom zajedničkog higijenskog i sl. pribora (brijači, četkice za zube, oprema za mjerenje glukoze), prenosom virusa sa majke na plod.

Perinatalna infekcija je naročito česta kada su majke, pored HBs-a, nosioci i HBe antigena. Tada je stopa transmisije s majke na plod veća od 70%. U slučaju da je majka HBeAg-negativna, procenat prenosa sa majke na plod manji je od 10%.

Hepatitis C najčešće se registruje kod intravenskih korisnika psihoaktivnih supstanci, može se prenijeti i nekim nesterilnim procedurama kao što su tetoviranja, zadesni ubodi na kontaminirane igle i oštre predmete, nesterilnim medicinskim procedurama, a vertikalna transmisija je rjeđa u odnosu na  B hepatitis.

Kakva je rasprostranjenost ?

2019. god. širom svijeta hepatitisom B je bilo hronično inficirano oko 296 miliona osoba, oko 1.5 miliona novoinficiranih, a registrovano je čak 820.000 smrtnih slučajeva zbog komplikacija ovog virusa. U Sjevernoj Americi i Sjevernoj Evropi nešto je niža prevalenca, dok je najveća u Africi, a u Jugoistočnoj Aziji ona je veća čak od 10 procenata. — Mi spadamo u neki intermedijerni region sa oko otprilike 2 procenta prevalence — kaže dr Đuković Savović.

Što se tiče hepatitisa C, smatra se da 58 miliona osoba širom svijeta hronično inficirano, sa oko 1,5 milion novoinficiranih godišnje, te da je tokom 2019. god. umrlo oko 290.000 ljudi od komplikacija tipa ciroze i hepatocelularnog karcinoma. Prevalenca hepatitisa C je različita u svijetu, a u  Egiptu nekad dostiže i 50%. Visoka je njegova zastupljenost na sjeveroistoku Evrope i u jugoistočnoj Aziji, dok zemlje Sjeverne Evrope i Sjeverne Amerike imaju znatno nižu prevalencu.

Simptomi

Većina ljudi nema nikakve simptome, a ako se oni i jave klinička slika pokazuje prisustvo žutice, malaksalosti, mučnine, bolova u mišićima / zglobovima, povraćanja. Većina tih infekcija se okonča i završi nakon primjene simptomatske terapije. U slučaju hepatitisa B, 80% akutnih slučajeva se izliječi, a otprilike oko 20% prođe u hroničnu fazu. — Smatra se da je hronični B hepatitis kada se HBs antigen nađe u krvi nakon 6 mjeseci od akutne faze. Hronična infekcija je dugotrajna infekcija gdje organizam ne može da se izbori i oslobodi virusa, karakteristika samog virusa, i vremenom dovodi do  jedne hronične inflamacije jetre koja progredira u hroničnu fazu i decenijama vodi do oštećenja plemenitog tkiva jetre, fibroze, ciroze i hepatocelularnog karcinoma — objašnjava dr Đuković Savović.

Ukoliko se hronična infekcija javi kod novorođenčadi, kada se dijete inficira od majke, 90% pređe u hronicitet, a kod odraslih to je 5-10%.

Naročito treba biti oprezan u vezi s činjenicom da se hepatocelularni karcinom u 20% hroničnog hepatitisa razvije bez prethodnog stadijuma ciroze. — Mi hepatocelularni karcinom možemo da očekujemo kod hroničnog hepatitisa B, i bez prethodno razvijene ciroze — kaže dr Đuković Savović.  U svemu je, kako ona naglašava, najvažnija prevencija progresije bolesti. Potrebno je, dakle,  prepoznati bolesnike prije nego što se desi ovaj dugotrajni proces oštećenja jetre.

Boks: Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije u 2019. godini, ciroza je bila 11. vodeći uzrok smrti, sa 2,4% svih smrtnih slučajeva. Bila je 13. vodeći uzrok morbiditeteta, sa 1,7%  DALI indexa[1].

Dijagnostika i liječenje

HBV i HBC infekcija dijagnostikuju se najprije serološki, uz potvrdu prisustva markera i antitijela i antigena hroničnog B hepatitisa. Na osnovu PCR testa utvrđuje se broj virusnih kopija u mililitru krvi, a potom se vrši ultrazvuk stomaka kojim se utvrđuje da li je tkivo jetre izmijenjeno. Danas se sve više primjenjuju neinvazivne metode u vidu primjene markera kao što su fibrosken ili biomarkeri, a biopsija se, kao invazivna, uglavnom izbjegava. Nezaobilazne su laboratorijski analize krvne slike i sintetske funkcije parametara jetre.

Zbog prirode virusa hepatisa B, njegove dvolančane, kružne, jednostruko dvovalentne DNK koja se integriše u genom domaćina, ne mogu da se unište sve virusne kopije, jer vremenom ta DNK produkuje novi virus. Ova bolest se stoga ne može izliječiti. Nasuprot tome, RNK hepatitisa C se ne integriše u genom domaćina, tako da čišćenje hepatitisa C u stvari predstavlja izlječenje, a kod hepatitisa C nema rezervoara infekcije kao kod hroničnog B hepatitisa zbog čega je, naravno, on veći problem za liječenje.

Hepatitis B je, kako upozorava dr Đuković Savović, poznat po tome što je jako karcinogen. —Hepatocelularni karcinom je peti najčešći malignitet sa oko 700.000 novih slučajeva svake godine, a čak više od 50% je kod hroničnog B nosilaštva. Upravo ta HBV-DNK integracija u genom hepatocita je rani događaj koji podstiče kasnije karcinogenezu i dovodi do toliko učestalosti hepatocelularnog karcinoma — kaže dr Đuković Savović.

Što se hepatitisa B tiče, terapijski ciljevi su poboljšanje preživljavanja i kvaliteta života tako što će se prevenirati progresija infekcije, a to podrazumijeva dugotrajnu supresiju replikacije ovog virusa. Cilj je da se prisustvo virusa ne može dokazati u serumu, za šta postoji mala vjerovatnoća, a sve se ovo postiže ljekovima za dugotrajnu, praktično doživotnu oralnu antivirusnu terapiju. Što se tiče hepatitisa C, primarni cilj jeste izlječenje, a ne suprimacija. — Kod C hepatitisa danas je moguće izlječenje, a nakon terapije koja je danas oralna, bezbjedna i jednostavna za podnošenje, postiže se stabilni virusološki odgovor. Tri mjeseca nakon završetka terapije mi u krvi pacijenta više ne detektujemo hepatitis C, a terapija traje od 8 do 16 sedmica i smatra se da je osoba izliječena od hroničnog C hepatitisa — objašnjava  dr Đuković Savović.

Nukleotidnim i nukleozidnim analozima, koje mi danas koristimo u Crnoj Gori, vrši se  dugotrajna terapija hepatitisa B. Uglavnom je napuštena terapija pegilovanim interferonom alfa-2a u vidu potkožnih injekcija u trajanju od 48 sedmica. Od 2002. postoji i specifična profilaksa u vidu obavezne vakcine. Liječenje hepatitisa C danas se postiže direktno djelujućim antivirusnim ljekovima, sa dobrim podnošenjem i efikasnošću u više od 95%.

Ranije se hepatitis C liječio interferonom, gdje je uspješnost bila oko 50% i trajala je znatno duže, čak i do dvije godine.

Svjetska zdravstvena organizacija je 2016. godine postavila cilj da do 2030. godine smanji broj oboljelih od hroničnih hepatitisa, tako što će smanjiti za 90% pojavu novih slučajeva, 80% će liječiti, a za 65% će smanjiti smrtnost od hroničnih hepatitisa.

Prevencija je najvažnija

— Ako mi testiramo samo simptomatske pacijente koji imaju povišene enzime jetre i koji su već dobili simptome hronične bolesti jetre, zadnjeg stadijuma hronične bolesti jetre, koji su već dekompenzovani, mi na taj način nismo uspjeli da spriječimo progresiju. Nismo smanjili transmisiju, taj pacijent je možda zarazio dosta ljudi oko sebe i tada je već kasno da djelujemo — upozorava dr Đuković Savović. Neophodno je, kaže ona, testirati rizične pacijente, a to su grupe korisnika psihoaktivnih supstanci, osobe koje su primale krv ranije prije nego što je uvedeno testiranje svake jedinice krvi (prije 1995), ljudi koji imaju tetovaže rađene u nesterilnim uslovima, pacijente sa HIV infekcijom, u zavodima za izvršenje krivičnih dijela i sve trudnice. To je jedini put da se spriječi progresija bolesti i smanji transmisija.

U efikasne preventivne mjere hroničnih hepatisa spada praktikovanje bezbjednog seksa, nerazmjenjivanje sa drugim osobama predmeta koji mogu biti kontaminirani krvlju, vođenje računa o sterilnim uslovima za izradu pirsinga i tetovaže, liječenje bolesti zavisnosti, nerazmjenjivanje pribora za injektiranje droga, adekvatna sterilizacija medicinskih instrumenata, testiranje svake jedinice krvi na B i C hepatitis, sprečavanje transfuzije krvi od davaoca koji je u anamnezi imao virusni hepatitis i korisnika psihoaktivnih supstanci koji su se tetovirali u prethodnih 6 mjeseci.

U specifične mjere za suzbijanje hepatitisa B spada imunoprofilaksa. U Crnoj Gori se od 2002. godine sva djeca obavezno vakcinišu po rođenju. Vrši se i vakcinacija adolescenata, djece koja nisu vakcinisana po rođenju, kao i vakcinacija odraslih osoba koje imaju visok rizik za HBV infekciju. Pošto za hepatitis C do sada nije proizvedena vakcina, a imunoglobulini nisu efikasni, osnov prevencije hepatitisa C čine nespecifične, opšte mjere i uključivanje svih aspekata društva.  Jako je važno intervenisati prije progresije bolesti, tj. u asimtomatskoj fazi, a od ljekara se očekuje pravovremena  prijava zaraznih bolesti.

Mikroeliminacija hroničnog hepatitisa

 Specijalistkinja za infektive bolesti KCCG-a dr Danijela Stojanović istakla je da je hronični  hepatitis C veliki globalni zdravstveni problem zato što se procjenjuje da je 58 milion ljudi širom svijeta  hronično zaraženo hepatitisom C. Dijagnostiku umnogome otežava nepostojanje specifičnih simptoma, odn. asimptomatski tok bolesti. Najčešće se javljaju hronični umor, zamor,  gubitak apetita, povremena mučinina, bol ispod desnog rebarnog luka, a mogu da se jave ekstrahepatične komplikacije od strane drugih sistema, npr. glomerularni nefritis, mješovita krioglobulinemija, vaskulitis, artritis,  dermatološke manifestacije, neurološke manifestacije, a one mogu da budu i u vezi sa autoimunim bolestima, npr. Rejnovim sindromom, reumatoidnim artritisom, autoimunim tireoiditisom i sl. Oko 25% osoba može da ima simptome od strane gastrointestinalnog sistema, mučninu, gađenje, hronični umor, slabost, malaksalost, bolove u mišićima, groznicu, simptome od strane drugih sistema, različite parestezije, bol ispod desnog rebernog luka i jako rijetko mogu da se jave ikterus ili artralgije, pruritus, svrab u koži i sl.

Kamen temeljac za liječenje ovog tipa hepatitisa predstavlja antivirusna terapija direktno djelujućim agensima, a osnovni metod je mikroeliminacija, odn. eliminacija virusa po rizičnim mikro društvenim grupama.  U Crnoj Gori se mikroeliminacija sprovodi još od 2016. godine, dok primjena  pangenotipskih ljekova datira od 2019. i 2020. godine. Primarnu grupu za mikroeliminaciju čine intravenski korisnici, osobe na oralnoj supstituciji terapije odvikavanja koje su liječe od strane psihijatra, hemofiličari, pacijenti na hemodijalizi, transplantirani pacijenti, zatvorenici, MSM populacija, HIV inficirane osobe, osobe sa koinfekcijom i drugim bolestima jetre, a u novije vrijeme i migranti iz područja gde je visokoprevalentna HCV infekcija. — Najveću grupu predstavljuju, na prvom mjestu, intravenski korisnici, potom smo imali mikroeliminaciju pacijenata na hemodijalizi i liječili smo i zatvorenike kao treću podgrupu, dok smo dosta imali osoba gde nismo uopšte imali poznat uzrok zaraživanja, tako da može da bude i nepoznat uzrok same infekcije — kaže dr Stojanović. Za sada je izvršena mikroeliminacija hemodijaliznih pacijenata, što je uspješno sprovedeno 2017/2018. god. Kod 12 pacijenata je nakon  tri mjeseca terapije u 75% slučajeva PCR bio negativan.  Uz stalnu saradnju sa Službom transfuzije, aktuelni izazov su intravenski korisnici i grupa pacijenata koji su u zatvoru. Kod HIV i HCV koinfekcija prvo se liječi HIV infekcija, a po stabilizaciji liječi se i HCV infekcija. U pristupu liječenju migranata primarno je liječenje HIV infekcije, a MSN populacija bila je zastupljena u manjem procentu. U daljem toku mikroeliminacije vršiće se terapijski pristup pacijentima koji su primali derivate krvi prije ’95. godine. U ukupnom terapijskom modelu liječeno je 458 pacijenata sa pozitivnim PCR-om.

Genotip, kako objašnjava dr Stojanović, nije bitan za uključivanje terapije, ali je bitan za dalje praćenje i kontrolu bolesti. Tokom 2020. god. kada je u najvećem obimu i sprovođena mikroeliminacija hepatitisa kod nas, u kliničkoj slici pacijenata dominirali su genotipi 1 i 3 i lakši stadijumi bolesti jetre.  2021. su korišćeni pangenotipski ljekovi, a uspješnost terapije bila je 98-99%. Tokom 2023. godine dominirao je genotip 3, a porasla je učestalost oštećenja jetre u stadijumima F3 i F4.

Smatra se da u svijetu samo 20% ljudi ima svijest o  tome da ima HCV infekciju, a da je svega 7% dijagnostikovanih.

Prva ciljna grupe za testiranje u okviru prevencije širenja hroničnog hepatitisa su intravenski korisnici, ljudi koji su na supstitucionoj terapiji buprenorfinom ili metadonom ili bilo kojom drugom supstitucijom od strane psihijatra. Slijede zatvorenici ili bivši zatvorenici, ljudi koji imaju HIV infekciju ili hepatitis B infekciju, djeca HIV pozitivnih majki i osobe koje imaju različite tetovaže, pirsinge, različite procedure koje su rađene nesterilnim instrumentima, kao i osobe koje su imale invazivne stomatološke ili druge medicinske procedure u zdravstvenoj ustanovi.

U okviru diskusije

U okviru diskusije vebinara učesnike je zanimalo da li se u okviru preventivnih mjera vrši kontrola salona za tetovaže, u vezi sa obezbjeđivanjem sterilnosti uređaja kojima se one vrše. To je interesantan aspekt jer je baš ova djelatnost visoko senzitivna na bezbjednost u domenu hroničnog hepatitisa.  Sam zdravstveni sektor, kako je objašnjeno, ne raspolaže podacima o bezbjednosti ovih salona jer, kako kažu, to bi trebalo da bude djelatnost drugih službi, npr. Epidemiološke.

Učesnike vebinara zanimalo je da li zatvorenici u Crnoj Gori imaju obezbijeđene uslove za liječenje u okviru državne nadležnosti, budući da u nekim državama ne postoji ova opcija.  Kako je potvrđeno, svi zatvorenici u Crnoj Gori imaju iste uslove za liječenje. — Mi redovno liječimo svakog zatvorenika koji se otkrije da je pozitivan i koji ispunjava uslove za liječenje. Kod nas za sad nije bilo nikakvih problema sa te strane — kaže dr Stojanović.

Još jedno pitanje bilo je od kada se testiraju davaoci krvi na HBs antigen i HCV i kolika je mogućnost infekcije nakon transfuzije. Mogućnost infekcije nakon transfuzije je, kako je objašnjeno, velika, jer je virus krvlju prenosiv, ali se kod nas svaka jedinica krvi testira na B, C, HIV, sifilis, tako da je vjerovatnoća prenosa na ovaj način praktično nemoguća. Od 1995. godine u Crnoj Gori se testira  svaka jedinica krvi, kako primaoca tako i davaoca. S obzirom na to, sugerisano je da pacijenti koji su primali krv prije 1995. u riziku su da možda imaju C i B virus hepatitisa, a da toga nisu svjesni, niti znaju za infekciju. Porodični ljekari trebalo bi da se fokusiraju na pacijente koji su imali neke intervencije, operacije, koji su bili na ratištu ili primali krv prije navedene godine, da na njih obrate pažnju i da im kontrolišu enzime jetre, da ih pošalju u Institut za javno zdravlje na testiranje na B i na C hepatitis.

Opšti zaključak bio je da je  potrebno da se uputi više poziva ka opštoj populaciji za kontrolu prisustva virusa hepatitisa kako bi se moglo doprinijeti boljem liječenju i pravovremenom otkrivanju bolesti.

Anita Đurović

[1]Disability Adjusted Life Year, engl. DALI indeks predstavlja ukupan broj godina života koje su izgubljene zbog onesposobljenosti usljed obolijevanja i smrti.