Prof. dr Vladimir Todorović, subspecijalista onkolog
Medicinski fakultet, Univerzitet Crne Gore
Institut za onkologiju, Klinički Centar Crne Gore
Кvalitet života pacijentkinja oboljelih od karcinoma dojke predstavlja značajan parametar i čini vrijednijim savremenu terapiju kancera. Analiza ukupnog kvaliteta života urađena je na osnovu specifičnih upitnika tokom primjene različitih terapijskih opcija grupe ljekova tzv. cikliba. Kombinacija inhibitora kinaze CDK4/6 sa endokrinom terapijom danas predstavlja standard liječenja pacijentkinja sa hormonski receptor pozitivnim i HER2 negativnim karcinomom dojke u prvoj liniji liječenja. Kroz klinička ispitivanja faze 3, CDK4/6 inhibitori ribociklib, abemaciklib i palbociklib su pokazali efikasnost u preživljavanju bez progresije bolesti u kombinaciji sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom u prvoj ili kasnijim linijama liječenja. Značajno ukupno preživljavanje dokazano je tokom primjene ribocikliba i abemacikliba.
Očuvanje kvaliteta života povezanog sa ukupnim zdravljem (HR-QoL) predstavlja jedan od primarnih ciljeva koji je podjednako važan kao i produženje ukupnog preživljavanja kod uznapredovale ili metastatske bolesti. Evropsko udruženje za medikalnu onkologiju (ESMO) uvrstilo je parametar HR-QoL kao jedan od osnovnih vrijednosti antikancerskih tretmana. Ovaj parametar značajno utiče na skalu veličine kliničkog benefita tretmana (MCBS) za pojedine terapijske opcije. Procjena HR-QoL predstavlja subjektivnu metodu koja se bazira na osnovu mišljenja pacijentkinje i popunjavanju formulara (PRO). Najčešće korišćeni upitnici su EORTC QLQ-BR23 koji su vezani direktno za karcinom dojke, kao i funkcionalna procjena terapije karcinoma dojke (FACT-B) i EuroQoL EQ-5D. Ovi upitnici su različite strukture i bodovanja, pa je njihovo poređenje nekada teško učiniti.
Objavljene procjene kvaliteta života bolesnica sa karcinomom, te primjenom cikliba mogu se naći u 533 objavljena članka i u 143 apstrakta renomiranih medicinskih časopisa. Na osnovu rezultata analize ustanovljeno je da dodavanjem CDK4/6 inhibitora uz endokrinu terapiju nije došlo do pogoršanja kvaliteta života pacijenata, a ustanovljen je pozitivan trend u poboljšanju intenziteta bolova. Gastrointestinalni neželjeni efekti u vidu dijareje, mučnine i gubitka apetita češće su se javljali u grupi bolesnica koje su uzimale abemaciklib, u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom. Kombinovanje palbocikliba sa endokrinom terapijom pokazalo je slične rezultate kvaliteta života u odnosu na monoendokrinu terapiju, dok su ti rezultati bili bolji u odnosu na liječenje hemioterapijom.
Analiza primjene ribocikliba kod premenopauzalnih i postmenopauzalnih bolesnica nije pokazala razliku između ove dvije podgrupe. Razlike između ribocikliba, abemacikliba i palbocikliba postoje i to prije svega zbog različitih bezbjedonosnih profila. Ove razlike su bitne i prilikom započinjanja terapije, kako u metastatskoj bolesti tako i u adjuvantnom pristupu. Kvalitet života bolesnica sa uznapredovalim karcinomom dojke na terapiji ribociklibom, predstavljao je jedan od sekundarnih ciljeva kliničkih studija faze 3, odnosno MONALEESA 2, MONALEESA 3, MONALEESA 7, kao i jedne studije faze IIIb CompLEEment-1 i jedne studije faze II CORRALEEN. U kliničkoj studiji MONALEESA 2 pacijentkinje u postmenopauzi su primale ribociklib ili placebo u kombinaciji sa letrozolom. Za procjenu HR-QoL korišten je upitnik EORTC QLQ-C30 i BR23 i EQ-5D-5L, koji je popunjavan svaka dva mjeseca do prvih 18 mjeseci liječenja, a nakon toga na tri mjeseca.
Rezultati opisa kvaliteta života tokom liječenja ostali su stabilni i bili su slični u dvije grane studije. Parametar pogoršanja kvaliteta odnosno TTD≥10% je bio 27,7 mjeseci na ribociklibu vs 26,7 mjeseci na placebu sa HR 0.944. Ovaj parametar se javlja ranije u grupi kod koje se progresija bolesti javlja ranije. Ustanovljeno je značajnije smanjenje bola nakon 2 mjeseca liječenja u grupi na ribociklibu u odnosu na kontrolnu grupu (26% vs 15%).
U kliničkoj studiji MONALEESA 7 u premenopauzalnoj grupi bolesnica korišten je upitnik EORTC QLQ-C30, QLQ-BR23, EQ-5D-5L i upitnik koji opisuje produktivnost rada i opšte zdravlje (WPAI-GH). Parametar pogoršanja kvaliteta značajno je odložen tokom primjene ribociklliba u odnosu na placebo (35,8 vs 23,3 mjeseca HR 0.67). U ispitivanjima MONALEESA 2 i 3 kod pacijentkinja bez progresije bolesti, kasnije dolazi do smanjenja kvaliteta života, u odnosu na grupu kod koje je došlo do progresije bolesti. Takođe je ustanovljeno da je primjena ribocikliba dovela do kasnijeg pojavljivanja simptoma tipa bolova, umora, te održavanja fizičkog, emocionalnog i socijalnog funkcionisanja. Na osnovu upitnika WPAI-u, produktivnost rada je održana u obje podgrupe bolesnica. Post hoc analiza je dokazala da su značajniji stepen umora, bolova i niži ukupni nivo HR-QoL u vidu fizičkog, socijalnog i emocionalnog nivoa funkcionisanja povezani sa većim gubitkom produktivnosti ovih bolesnica.
Studija CompLEEment 1 analizirala je primjenu ribocikliba u prvoj liniji zajedno sa letrozolom. Kvalitet života procijenjen je preko FACT-B upitnika prvog dana tokom 1 do 6 ciklusa, nakon toga svaka dva do 12. ciklusa i svaka tri ciklusa nakon toga do progresije bolesti. Odlaganje pojave klinički relevantnog pogoršanja u ukupnom rezultatu FACT-B nije postignuto, što znači da je kvalitet života zadržan tokom liječenja. Analiza emocionalnog i funkcionalnog stanje bolesnica nije pokazala smanjenje u odnosu na bazične vrijednosti. Kliničko ispitivanje MONALEESA 3 analiziralo je muškarce i žene u postmenopauzi koji su liječeni ribociklibom uz fulvestrant. Bolesnici su popunjavali upitnik EORTC QLQ-C30 povezan sa kvalitetom života.
U ispitivanjima MONARCH 2, MONARCH 3 i MonarcHER gdje je primijenjen abemaciklib sa hormonskom terapijom, gastrointestinalni neželjeni efekti u vidu dijareje, mučnine, povraćanja i gubitka apetita, a na osnovu EORTC QLQ-C30 parametara, su bili značajno izraženiji u grupi na abemaciklibu. U grupi bolesnica koje su ispitivane u studiji MonarchE rezultati su bili slični u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi bolesnica. Interesantno je da je dijareja gradusa 3 bila značajno niža u adjuvantnoj primijeni u odnosu na metastatsku bolest (7% vs 15%). Palbociklib ima relativno povoljan profil toksičnosti, ali ipak nije pokazao poboljšanje kvaliteta života bolesnica u ispitivanjima koja su to procjenjivala.
Analize rezultata kvaliteta života bolesnica sa metastatskim karcinomom dojke koje su liječene ribociklibom su pokazale pozitivne rezultate, pogotovo kod pacijentkinja u premenopauzi. Ovo je posebno značajno kod mlađih bolesnica, jer one imaju lošije HR-QoL i niže socijalne i emocionalne rezultate u poređenju sa starijim pacijentima. Održavanje radne produktivnosti zajedno sa kašnjenjem pogoršanja stanja u ispitivanju MONALEESA-7 posebno su značajni. Na osnovu ovih rezultata kombinacije ribocikliba sa letrozolom kod pacijenata u premenopauzi predstavlja jedinu kombinaciju CDK4/6 inhibitora sa najvećom ocjenom MCBS-a.
Dodatnom analizom podataka došlo se do zaključka da bolesnice čija bolest povoljno reaguje na primjenu cikliba imaju i bolji kvalitet života. Povoljan uticaj ove grupe ljekova, kako u efikasnosti, tako i kvalitetu života potvrđuju njihov status standarda u liječenju podgrupe HR pozitivnog HER2 negativnog karcinoma dojke.
Ukoliko analiziramo najčešće neželjene efekte primjene ribocikliba u kombinaciji sa letrozolom dobijamo da su najučestaliji neutropenija, leukopenija, glavobolja, bol u leđima, mučnina, dijareja, povraćanje, konstipacija, umor, alopecija i osip. Neutropenija se javlja kod oko 74% bolesnica. Stepen 3 ili 4 neutropenije zabilježen je kod blizu 60% pacijenata koji su liječeni lijekom ribociklib. Vrijeme do pojave je oko 16 dana. Febrilna neutropenija je konstatovana u studijama u malom procentu od 1,5%. Hepatobilijarna toksičnosti je otkrivena kod oko 24% u odnosu na 13,6% u kontrolnoj grupi bolesnica. Prekidi primjene ribocikliba ili smanjenje doze zbog hepatobilijarne toksičnosti bili su ustanovljeni kod 8,4%. Tokom praćenja kliničkih studija ustanovljeno je produženje QT intervala kod 7,5% pacijenata na ribociklibu u kombinaciji sa letrozolom i 2,4% u kontrolnoj grupi na letrozolu. Privremeni prekid liječenja odnosno smanjenje doze s obzirom na ovu komplikaciju, ustanovljeno je kod manje od jednog procenta pacijenata liječenih ribociklibom u kombinaciji sa letrozolom. Analizom pacijentkinja koje su imale produženje QTcF intervala >480 milisekundi, srednje vrijeme do pojavljivanja je bilo 15 dana i promjene su bile reverzibilne sa privremenim prekidom doziranja ili smanjenjem doze ribocikliba.
Urađena je komparacija kvaliteta života bolesnica koje su bile uključene u kliničke studije MONALEESA-2 ribociklib + aromataza inhibitor i MONARCH 3, abemaciklib + AI. Korišten je upitnik EORTC (QLQ)-C30 i BR-23. Vrijeme do pogoršanja simptoma tokom liječenja (TTSD) signifikantno je duže tokom primjene ribocikliba u odnosu na abemaciklib. To se odnosi na gubitak apetita (HR 0.46 ), proliv (HR 0.42) i zamor (HR, 0.63).
Reference
- Slamon DJ, Crown J, Lang I, Kulyk SO, Schmidt M, Patel R et al. Long-term safety profile of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) as first-line treatment for postmenopausal patients with ER + and HER2- advanced breast cancer (ABC) (PALOMA-1/TRIO-18). J Clin Oncol. 2015;33(15_suppl):570
- Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465–72
- Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018
- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med2022; 386: 942–950.
- Cardoso F, Rihani J, Aubel D, et al. Assessment of side effects impacting quality of life in patients undergoing treatment for advanced breast cancer (ABC) in clinical practice: a real-world multi-country survey. Eur Soc Med Oncol Breast Cancer2022; 33: S208–S209.
- H, Harmer V, O Shaugnessy S, Jhaveri V , Tolaney S, Cardoso F et all. Quality of life with ribociclib versus abemaciclib as first-line treatment of HR+/HER2− advanced breast cancer: a matching-adjusted indirect comparison. Ther adv Med Oncol 2023:15-1
