Razvoj molekularne biologije omogućio je da se razjasne molekularni mehanizmi dejstva hormona na periferna ili ciljna tkiva. Hormoni skoro nikada ne djeluju direktno unutar ciljne ćelije, već se, daleko češće, udružuju sa hormonskim receptorima, i spoj hormona i receptora pokreće lanac reakcija u ćeliji. Hormonski receptori predstavljaju specifične makromolekule koji prepoznaju i vezuju određene hormone sa visokim afinitetom stvaranja kompleksa hormon-receptor. Postoje dvije vrste hormonskih receptora: membranski i intraćelijski hormonski receptori. Membranski hormonski receptori se nalaze na površini ćelijske membrane i omogućuju djelovanje polipeptidnih hormona i kateholamina. Ovi receptori mogu da ispoljavaju različite modalitete u zavisnosti od grupe hormona hoji dejstvuju. Intraćelijski hormonski receptori se nalaze u citoplazmi, odnosno citosolu. To su specifični receptori za steroidne i tireoidne hormone. Izlučeni u krvotok, pojedini hormoni se najčešće vezuju za bjelančevine koje ih prenose do određenog mjesta, odnosno ćelija na koje djeluju. Najčešće, „nosači“ su globulini, albumini i nihove frakcije. Promjena koncentracije nosača može da utiče i na nivo hormona u krvi. Hormoni koji su upotrijebljeni se izlučuju bubrezima ili se razgrađuju u tkivu u kojem su djelovali, u jetri ili u drugim organima. Mogu da se izlučuju u vidu metabolita, a nekada u neizmijenjenom obliku. Na osnovu njihovog određivanja u mokraći, mogu se donijeti vrlo korisni zaključci o poremećajima funkcije odgovarajuće endokrine žlijezde. Hormoni preneseni cirkulacijom u slobodnom obliku, ili vezani za transportni protein, dospijevaju do ciljnih (target) ćelija, vežu se za specifične receptore i ispoljavaju svoje dejsto u njima. Prema mjestu gdje se nalaze receptori sa kojima se hormoni vežu, hormoni se dijele u dvije grupe. Prvu čine oni čiji se receptori nalaze na površini ćelije, a drugu grupu čine hormoni čiji se specifični receptori nalaze u unutrašnjosti ćelije, u njenom jedru (13). Procesi koji se odvijaju od momenta vezivanja hormona za receptore do definitivnog učinka hormona u ciljnoj ćeliji, u ova dva slučaja se značajno razlikuju. Hormoni čiji se specifični receptori nalaze na površini ćelije djeluju na principu “glasnika prvog i drugog reda”. Hormon kao “glasnik prvog reda” krvotokom dospijeva do ćelija odgovarajućih tkiva, i u kontaktu sa specifičnim receptorom ćelijske membrane veže se za receptor. Tako stvoreni kompleks hormona i specifičnog receptora aktivira proteinski enzim adenilnu ciklazu koja se nalazi u ćelijskoj membrani, ali joj unutrašnji dio strči kroz unutrašni dvosloj ćelijske membrane u citoplazmu, i kada je aktivan dovodi do pretvaranja citoplazmatskog adenozintrifosfata (ATP) u ciklički AMP. Jednom stvoreni cAMP, kao “glasnik grugog reda” složenim procesima aktiviranja čitavog niza enzima, započinje aktivnost karakterističnu za tu ćeliju i u sadejstvu s regulatornom mrežom, koja je u vezi i s nervnim (prvenstveno vegetativnim sistemom), dovodi do biološkog, odnosno metaboličkog odgovora na prvobitni endokrini signal (Slika 1.7). Putem cikličnog AMP-a ciljne organe podražuju svi polipeptidni hormoni, kao i monoamini i prostaglandini. Aktiviranje receptora na površini ćelije odvija se na još jedan dobro poznat način. Naime, sinaptički hormoni nazvani “transmiterske materije” udružuju se sa receptorom i dovode do promjene strukture receptorskog molekula, što mijenja propustljivost membrane za jedan ili više jona; naročito natrijuma, hlora, kalijuma i kalcijuma. Ovako djeluju npr. adrenalin i noradrenalin, koji mijenjaju propustljivost ćelijske membrane u ciljnim tkivima U drugoj grupi su hormoni koji prolaze u unutrašnjost ćelije, vežu se za intracelularne receptore da bi, djelujući u jedru ciljnih ćelija, regulisali aktivaciju gena koji uzrokuju sintezu proteina, a oni zatim započinju specifično djelovanje u ćeliji. Nukleusni receptori, kao i svi ćelijski proteini, sintetišu se u ribozomima koji su smješteni izvan nukleusa. Klasični hormoni koji iskorišćavaju receptore ćelijskog jedra su tiroidni i steroidni hormoni. Ti hormoni se prvo vežu za receptorske proteine i dovode do pojačane transkripcije pojedinih gena u jedru. Hormoni štitnjače aktiviraju genetske mehanizme za sintezu velikog broja intracelularnih proteina (Slika 1.8). Mnogi od ovih enzima, zatim, pojačavaju enzimatsku aktivnost unutar ćelije. Nukleusni receptori djeluju na više načina u transkripciji gena. Najčešći modeli regulacije su: aktivacija ligand zavisnog gena, ligand nezavisna represija transkripcije i ligand zavisna negativna regulacija transkripcije.
Svaka ćelija ima više hiljada specifičnih receptora. Medjutim, broj receptora nije stalan, on se mijenja, nekada i u kratkim vremenskim intervalima. Neki receptori se razgrađuju, a novi stvaraju sintezom proteina u ćeliji. Posebno, neki hormonski sistemi obuhvataju stimulaciju ili inhibiciju (ili oboje) u susjednim ćelijama, ne ulazeći u perifernu cirkulaciju ispoljavajući tzv. parakrini metabolički proces. Pod tim terminom podrazumijevaju se materije koje djeluju samo u okolini ćelije u kojoj su stvoreni i ne ulaze u perifernu cirkulaciju. Homeostatska stabilnost unutrašnje sredine ostvaruje se dejstvom i sadejstvom homeostatskih mehanizama na principu negativne i dijelom pozitivne povratne sprege. Endokrina žlijezda posjeduje prirodnu sklonost hipersekreciji hormona. Zahvaljujući ovoj sklonosti hormon sve više i više obavlja svoj kontrolni učinak na ciljni organ. Ciljni organ zbog toga snažnije obavlja svoju djelatnost. Kada djelovanje postane prejako, često neki od faktora djeluje povratno na endokrinu žlijezdu izazivajući negativni efekt i smanjujući lučenje. Na taj način se djelovanje hormona neprestano registruje i ta informacija omogućava kontrolu veličine lučenja žlijezde negativnom povratnom spregom. Faktor koji se kontroliše nije količina izlučenog hormona nego stepen djelatnosti ciljnog organa. Nema poremećaja u funkciji endokrinih žlijezda dok je mehanizam povratne sprege očuvan. Pod ovim, već spomenutim mehanizmom, podrazumijeva se, u suštini, kibernetski sistem gdje promjena jedne veličine izaziva, u obrnutom smjeru, izmjenu druge veličine koja je u funkcionoj vezi s onom prvom.
Prof. dr sci med. Božidar M. Bojović
Add comment