Melanom kože – od prevencije do terapije

0
77

25. maja 2022. godine Medikal je organizovao vebinar posvećen problematici melanoma. Uz podsjećanje na činjenicu da je mjesec maj, ne slučajno, određen za period apostrofiranja ovog pitanja, tim profesionalaca prezentovao je epidemiologiju, prevenciju, dijagnostiku i različite pristupe liječenju melanoma. Učešće u vebinaru uzeli su dr sc. med. Mirjana Bakić, prim. doc. dr Zoran Terzić, prof. dr Mileta Golubović, dr Salmin Salković i prim. dr Nada Cicmil Sarić. Uvodnu riječ je održala dr Jelena Stojimirović, predstavnica kompanije Novartis, koja je podržala vebinar koji je, sad već po običaju, privukao značajnu pažnju stručne publike.

Šta je melanom?

Melanom je zloćudni tumor pigmentnih ćelija – melanocita, koji nastaje usljed transformacije normalne ćelije u malignu, koja dalje nastavlja autonomnu, nekontrolisanu diobu i rast. Po objašnjenju dr Mirjane Bakić, melanociti su ćelije koje se nalaze u bazalnom dijelu površnog sloja kože, ostvaruju kontakt sa keratinocitima i snabdijevaju ih melaninom, pigmentom koji apsorbuje UV zračenje i na taj način štiti susjedne keratinocite od oštećenja.

Melanociti zadržavaju sposobnost replikacije u toku života, a osnovna karakteristika im je prisustvo brojnih pigmentnih granula, melanozoma, koji sadrže pigment melanin. Međutim, zaštitni efekat pigmenta melanina je ograničen, pa dugotrajno, ciljano i nekontrolisano izlaganje suncu dovodi do toga da melanociti postaju ciljne ćelije za karcinogenezu. Nastanak mladeža posljedica je genetske predispozicije i izlaganja UV zračenju u djetinjstvu.

Broj stečenih nevusa, po objašnjenju dr Bakić, povezan je sa ukupnim stepenom izlaganja suncu prije 12. godine života, a broj melanocitnih nevusa značajan je marker rizika za nastanak melanoma (preko 50, odnosno 100). Nakon 40. godine života broj nevusa se smanjuje, dolazi do involucije postojećih i rjeđe pojave novih nevusa.

Opisujući modalitete rizičnih melanocitnih lezija, dr Bakić je podsjetila na konsezus iz 1992. godine po kom je za klinički opis rizičnih promjena na koži potrebno identifikovati atipični nevus, odnosno mladež koji pokazuje tendenciju rasta, prečnika preko 5 mm, sa iregularnom, nejasnom ivicom, blago eleviranom površinom i asimetrijom boje i strukture. Osobe sa fototipom kože I i II, osobe koje imaju preko 100 nevusa, osobe sa 5 atipičnih nevusa imaju do 12 puta veći rizik za nastanak maligniteta kože. Uz pojašnjenje fototipova kože, dr Bakić je upozorila da je tokom posljednje četiri decenije registrovan stalni porast incidence među osobama bijele rase, kao i povećanje incidence među osobama mlađe životne dobi.

Melanom je najsmrtonosniji karcinom kože i uzrok je više od 75% smrtnih ishoda.

Najveća incidence je u Kvinslendu: 33.6/100.000, a u Evropi najveći broj novooboljelih je u Švajcarskoj i skandinavskim zemljama: 10-25/100.000. Prema statistici GLOBOCAN-a, stopa incidence melanoma u Crnoj Gori kreće se od 4.6 do 7.3/100.000.

Porodična anamneza, prisustvo brojnih melanocitnih nevusa, plava, riđa kosa, svijetao ten, pozitivna lična anamneza na malignitete kože, kao i poremećaj pigmentacije kao što je vitiligo, albinizam, xeroderma pigmentosum, dugotrajna imunosupresivna terapija, kontinuirana izloženost prirodnom i vještačkom izvoru UV zračenja predstavljaju najznačajnije faktore rizika za razvoj melanoma. U cilju prevencije, edukacija stanovništva je osnovna mjera u smislu izbjegavanje nepotrebnog i pretjeranog izlaganja suncu i nastanka opekotina, pravilno i adekvatno nanošenje fotoprotektivnog krema. Djecu ciljano ne izlagati suncu prije treće godine života. Detekcija melanoma u ranoj fazi predstavlja mjeru sekundarne prevencije, te se savjetuju dermatološki i dermoskopski pregledi jedanput godišnje. Dermoskopija je pomoćna neinvazivna metoda koja povećava senzitivnost ranog otkrivanja melanoma za 30-40%.

Opisujući mehanizam zračenja UVA i UVB zraka, dr Bakić je ponudila niz preporuka za primjenu faktora zaštite od sunčanja (SPF). Pored ostalog, fotoprotektivni krem potrebno je nanositi svakodnevno, najmanje 30 minuta prije izlaganja suncu, ne bi trebalo zaboraviti nanošenje preparata na kožu glave, ušnih školjki i stopala, kao i da to treba ponavljati često, naročito poslije kupanja ili znojenja.

Atipična pigmentna mreža, asimetrija i prisustvo plavobijelih struktura na površini posmatrane promjene čine važne markere dijagnostike melanoma. Uz ovo, ABCDE sistem prepoznavanja modifikacija kože predstavlja opis ovih tumora.

Asymmetry (asimetrija) – odnosi se na asimetriju u boji i strukturi.

Border (ivica) – koja je neravna, nazubljena kod melanoma.

Colour (boja) – prisustvo 2 ili 3, ili čak i 5-6 nijansi smeđe, sive, plave i crne boje koje se mogu vidjeti u melanomu.

Diameter (dijametar) – promjer melanoma obično je veći od 6 mm.

Evolution (evolucija) – ili brzina razvoja promjene smatra se možda i najznačajnijom karakteristikom melanoma.

Uz upozorenje da tokom COVID-19 pandemije nije obavljena jedna trećina dermatoloških pregleda, dr Bakić je ukazala da je zbog toga oko 60.000 melanoma širom svijeta, odnosno svaki peti melanom, ostao nedijagnostikovan. Preventivni dermoskopski pregledi na Klinici za dermatovenerologiju obavljeni su kod 110 osoba u toku maja meseca prošle godine, i kod 80 osoba ove godine. Primarni melanom potvrđen je kod trojice muškaraca starosti 38, 42 i 45 godina, a sekundarni kod muškarca starosti 74 godine.

U nizu aktivnosti koje se obavljaju na ovoj klinici, dr Bakić je opisala rad na Registru za melanom u Crnoj Gori. Pozivajući se na podatke Instituta za javno zdravlje, objasnila je da se u Crnoj Gori godišnje dijagnostikuje melanom kod 49 bolesnika, od čega 29 muškog pola.

Najzastupljenija je starosna dob 55-60 godina, a uočen je povećan broj novooboljelih u mlađoj populaciji: najmlađi pacijent ima 19 godina.

Hirurško liječenje melanoma

U okviru prezentacije na temu hirurškog liječenja melanoma kože prim. doc. dr Zoran Terzić ukazao je na značaj BRAF mutacije kod ovih pacijenata. Uz osvrt na značaj ABCDE klasifikacije u dijagnostici melanomskih promjena, ukazao je da je najčešći oblik melanoma superficijalni tip, kao i da u najčešće tipove spadaju nodularni, lentigo i akralni tip melanoma. Po stepenu agresivnosti metastaziranja, širenja i dovođenja pacijenata do letalnog ishoda superficijalna forma ispoljava karakteristike suprotno od nodularnog tipa. Prema nezvaničnoj statistici nažalost u Crnoj Gori najveći broj pacijenata ima nodularni tip, po patohistološkoj klasifikaciji, sa veoma velikim dimenzijama i u poodmaklim stadijumima. Diskoloritet pigmentne promjene na koži, sa nodusom u sredini, u 99% slučajeva predstavlja  melanom.

Cilj edukacije je, po prim. dr Terziću, da se upozori da se sve suspektne tumefakcije na koži moraju sa velikom ozbiljnošću prihvatiti, čak i preventivno operisati.

Karakteristika širenja melanoma je postojanje hematogene i limfogene komponente.  Upravo zbog nemogućnosti manipulacije hematogenom komponentom, melanom je ostao i dan danas najmaligniji tumor u ljudskoj populaciji i zato se, po objašnjenju prim. dr Terzića, još uvijek ne može standardizovati i reći ni kojim načinom nastaje, ni kojim načinom se širi, ni kojim načinom nestaje. — Kako dođe do toga da nastane regresija tumora, kako se dešava da dođe do metastaze u svim organima ljudskog organizma: ne možemo dati objašnjenje. Za sve druge tumore možemo, a za melanom ne možemo nikako — kaže prim. dr Terzić.

Budući da je nodularni tip melanoma najzastupljeniji, ulaže se trud da ovakvih pacijenata što manje ima, te upozorava da se svaka pigmentna promjena koja je u početnom stadijumu, prepozna i ozbiljno shvati, a potom i pošalje na pregled kod dermatovenerologa. Prim. dr Terzić podsjetio je da od primjene dermoskopije, koja je zastupljena u Crnoj Gori, preko operativnog tretmana, a potom i patohistološkog pregleda bi trebalo pravovremeno verifikovati da li se radi o melanomu. Naročito bi trebalo biti oprezan i u vezi s naizgled benignim promjenama na koži. — Uvriježeno je mišljenje u narodu da pigmentne promjene na koži ne bi trebalo dirati, kako se one ne bi proširile po cijelom tijelu. Međutim, to nije tako, nego je problematika što naš narod takve promjene tretira raznim sredstvima iz okruženja — upozorava prim. dr Terzić. Ukazujući na razlike između pojedinih tipova karcinoma i melanoma, istakao je koliko je, u stvari, značajno preventivno reagovati.

Hirurška metoda izbora u liječenju melanoma je eksciziona biopsija. Uz detaljan opis principa njene primjene, indikacija za biopsiju i daljeg hirurškog pristupa, prim. dr Terzić je objasnio da protokol nalaže da se u vremenskom okviru do šest sedmica moraju uraditi reekscizija i sentinel limfonod biopsija, pa pacijenti nemaju razloga za strah od kašnjenja hirurške obrade. BRAF mutacija se često identifikuje kod melanoma, a ova grupa pacijenata ima češće metastaze u regionalne limfne čvorove. Upravo u pravovremenom registrovanju ovih mutacija sastoji se i vid preventivne zaštite zdravlja.

BRAF mutacija kod oboljelih od melanoma

Uz osvrt na značaj klasifikacije malignih tumora, prof. dr Mileta Golubović je istakao da bi melanome trebalo sagledati u kontekstu pružanja ciljane terapije.

Melanomi su klasifikovani prema više obrazaca. Kada se osvrnemo na sve te klasifikacone elemente, uočićemo ogroman broj informacija koje su potrebne da bi se na adekvatan način posmatrao melanom.

Navedenom klasifikacijom napravljen je odličan okvir, tako da se melanomi više ne mogu posmatrati kao jedno oboljenje, nego kao mnogo manifestacija u okviru entiteta koji se jednim imenom zove melanom — kaže prof. dr Golubović.

Važno je studiozno i pravovremeno posmatrati intralimfatične regionalne metastaze, pratiti TNM klasifikaciju… Pacijenti u trećem i četvrtom stadijumu su upravo kandidati za najnoviju terapiju. Otkrivanje selektivnih antiBRAF inhibitora nam je pokazalo impresivnu antitumorsku ulogu kod njih. Oni poboljšavaju stopu odgovora i ukupno preživljavanje pacijenata i svakako kod tih pacijenata moramo raditi određivanje BRAF mutacije — objašnjava prof. dr Golubović.

Ispitivanje ovog tipa mutacija trenutno se vrši imunohistohemijski, a kod mutiranog BRAF melanoma efikasno se primjenjuje terapija BRAF inhibitorima. Bitno je odrediti i pacijente kod kojih nema navedene mutacije, zato što su to kandidati za druge vidove terapije.— kaže prof. dr Golubović.

Ogroman broj solidnih tumora obiluje BRAF mutacijama, a među najvažnijima su melanomi.

Patohistološki pregled u svemu ovome ima izuzetno važnu ulogu, pa prof. dr Golubović naglašava da je posebno važno pravilno uraditi dijagnostiku kao i u okviru optimalnog vremena. Imperativ je da se na adekvatan način obradi i sačuva tkivo, a to se radi prije svega tako što se ono dobro fiksira. Enorman napredak u tome ostvaren je korišćenjem puferovanog formalina.

Od izuzetnog značaja je i da patolog ima pristup svim kliničkim podacima. U Kliničkom centru godišnje se obavi veliki broj ovih testiranja, a ubuduće se očekuje još veći broj nalaza. BRAF testiranje se može započeti imunohistohemijskom analizom, a nastaviti nekom vrstom molekularnih ispitivanja. Svakako bi trebalo povesti računa i o proširenju palete imunohistohemijskih markera. U novoj PCR laboratoriji, po najavi prof. dr Golubovića, očekujemo početak molekularnih ispitivanja.

Radioterapija u liječenju melanoma

Podsjetivši na istorijat primjene radioterapije, od 1899. godine, dr Salmin Salković je opisao tehnologiju radioterapije, načine kombinovanja i njeno mjesto u liječenju melanoma, ističući da je jako važan timski rad radijacionog onkologa, radijacionog tehničara i medicinskog fizičara. Dr Salković je opisao cjeloviti postupak sprovodjenja zračne terapije koji obuhvata pozicioniranje i imobilizaciju pacijenta na CT simulatoru, preko pravljenja ciljanih volumena za zračenje, do planiranja zračnih polja i aplikovanja doze koji traje nekoliko dana.

Institut za onkologiju trenutno raspolaže sa dva aparata za ovu svrhu tj. linearna akceleratora (True Beam i Halcyon). Takođe, u Centru sa radioterapiju Instituta za onkologiju postoji jedan CT simulator. Jonizujuće zračenje, uglavnom visokih energija, koristi se kao osnov radioterapije. Ono direktno djeluje na DNK molekul, dovodeći do smrti ćelije, a može da djeluje i indirektno kada vrši u tkivima hidrolizu molekula vode na slobodne radikale koji sada oštećuju molekul DNKa. U terapiji melanoma potrebne su visoke doze jonizujućeg zračenja, ali po objašnjenju dr Salkovića, nije uvijek moguće obezbijediti aplikaciju visokih doza zračenja na tumor zbog štetnog uticaja na zdravo tkivo.

Radikalna radioterapija kod melanoma se izuzetno rijetko koristi zato što su melanomi lokalizovani većinom na koži, pa ih je lakše hirurški tretirati. Radikalna radioterapija melanoma kože podrazumijeva visoke doze i primjenjuje se jedino kod nekih velikih melanoma, uglavnom na koži lica koje je nemoguće operisati.

Češće se primjenjuje adjuvantna radioterapija, koja se obično sprovodi poslije hirurgije i ima za cilj da smanji rizik za povratak tj. relaps bolesti. Ovaj vid terapijskog pristupa uglavnom se obavlja kod pacijenata koji imaju visok rizik za relaps bolesti nakon disekcije limfnih čvorova. Smanjuje se lokalni rekurens kod onih pacijanata koji su primili adjuvantnu radioterapiju za oko 10%. Uglavnom se primjenjuje kod pacijenata koji imaju više metastaza u limfnim čvorovima, ili je veličina tih metastaza u limfnim čvorovima veća od tri cm. U ovim situacijama zračenjem se smanjuje rizik samo za lokalno širenje, ali nažalost, ne utiče na ukupno preživljavanje. Adjuvantna radioterapija može se primijeniti nakon operacije i udaljenih metastaza (mozak, kosti, meka tkiva…).

Zračna terapija melanoma u smislu palijativnog pristupa može se primijeniti kod metastaza na mozgu. Njome se kontrolišu simptomi bolesti i na neki način poboljšava kvalitet života. Postoje dvije tehnike zračne terapije metastaza melanoma u mozgu: WBRT (zračenje čitavog mozga) i SRS (stereotaksična zračna terapija ili ciljana terapija). Pored ostalog, dr Salković je naveo da su retrospektivne studije sa SRS za metastaze melanoma u mozgu pokazale stopu jednogodišnje lokalne kontrole tumora od 72% do 100% kod pacijenata sa ograničenom CNS bolesti, ali nešto nižu stopu kod pacijenata sa multiplim ili velikim tumorom (preko 2 cm). Prezentujući aparaturu zračenja i stereotaksičnu terapiju metastaza, objasnio je i da hirurgija ima prednost kod velikih metastaza kada postoji ,,mass efekat” ili kada je potrebna histopatološka verifikacija bolesti, a u ostalim slučajevima metastaza na mozgu primjenjuje se zračna terapija. Uz preporuke za primjenu adjuvantne terapije, dr Salković je objasnio da se za metastaze u mozgu sve više koristi stereotaksična terapija i da je terapija cijelog mozga danas kontroverzna zbog toksičnog efekta.

Efekti primjene sistemske (BRAF i imunoterapije) i zračne terapije su mogući, ali ispoljavaju značajnu toksičnost, međutim pokazuju veću efikasnost u kontroli bolesti. Poseban operez bi trebalo imati kada se kombinuju zračna terapija sa BRAF inhibitorima, kako u konkomitantnom, tako i u sekvencijalnom pristupu. Odluka o kombinovanju terapije zavisiće od ordinirajuceg onkologa  i pacijenta.

Sistemski pristup u liječenju melanoma kože

Kada govorimo o melanomu, govorimo o najnepredvidljivijem od svih solidnih malignih tumora. Činjenica koja sama po sebi dovoljno govori je da melanom u stadijumu T1 ne smije da prelazi veličinu od 1 mm. U karcinomu dojke taj dijametar se kreće do 20 mm, kod pluća do 30 mm, a kod bubrega do 70 mm — upozorava prim. dr Nada Cicmil Sarić. Trebalo bi ukazati na inovacije najnovije osme klasifikacije solidnih tumora AJCC-a iz 2018. godine koje se odnose i na klinički stejdžing, odnosno uvođenje podstadijuma D kod trećeg stadijuma, koji ranije nije postojao. Prim. dr Cicmil Sarić je istakla da stvarna istorija liječenja metastastskog melanoma počinje značajno i uspješno da se razvija tek nakon 2011. godine. Dvogodišnje preživljavanje kod metastatskog melanoma je primjenom monoimunoterapije povećano na 59%, a kombinovana imunoterapija je omogućila da 2016. godine ono bude povećano na 64%. Prva ciljana antiBRAF terapija registrovana je 2012. godine kao monoterapija, a kombinovana terapija BRAF+MEK inhibitor 2015 godine. 2016. godine je kombinovana imunoterapija: pembrolizuam i ipilimumab, uvedena u liječenje metastatskog melanoma. Dvije godine kasnije pembrolizumab, nivolumab i dubleti BRAF/MEK inhibitora su uvedeni u adjuvantnu terapiju. Sve krucijalne studije u vezi sa metastatskim melanomom pokazale su, po objašnjenju prim. dr Cicmil Sarić, izrazito poboljšanje ukupnog petogodišnjeg  preživljavanja. Do 2011. godine ono nije  prelazilo 15%, a danas je, uz savremene metode liječenja, dva puta veće i svaki peti oboljeli je živ nakon pet godina.

Preporuke iz referentnih vodiča koji se primjenjuju moraju se individualno prilagoditi za svakog pacijenta. Po objašnjenju prim. dr Cicmil Sarić, jedinstven stav vodiča o prvoj terapijskoj liniji metastatskih tumora o davanju dualne BRAF/MEK blokade ili nekog od inhibitora kontrolnih tačaka još ne postoji. Ipak, podaci upitnika pacijenata govore u prilog tezi da je kvalitet života pacijenata kod primjene dualne BRAF/MEK blokade bolji nego kod primjene monoterapijskog antiBRAF agensa. Najvažnije u cijeloj priči je da je i imuno i kombinovana antiBRAF/MEK terapija dostupna u Crnoj Gori za liječenje pacijenata sa dijagnozom metastatskog melanoma i da od decembra 2021. godine u našoj kliničkoj praksi imamo pacijente sa petogodišnjim preživljavanjem. Osnovni benefit je da se primjena sistemskog liječenja pomjera prema adjuvantnom setingu koji je pacijentima u Crnoj Gori dostupan na Listi Fonda zdravstva Crne Gore od početka ove godine. Važna preporuka je, kako je rečeno: testirati odmah nakon operacije. Treći stadijum koji označava bolest sa zahvaćenim limfnim čvorovima, predstavlja stadijum najvišeg rizika za metastaziranje, pa stoga treba testirati ranije, kada lokalna bolest ima mnogo bolju prognozu.

Petogodišnje preživljavanje je 99% u stadijumu 1A, a svega 32% u stadijumu 3D.

Smatra se da 47% slučajeva melanoma danas može biti tretirano adjuvantnom terapijom: nešto više od jedne petine, 22%, pripada stadijumu III i njegovim podstadijumima, a 25% pripada stadijumu II, B i C. U adjuvantnom setingu se primjenjuje i imunoterapija (pembrolizumab, nivolumab) i kombinacija BRAF/MEK inhibitora (dabrafenib/trametinib). Petogodišnja preživljavanja su nadpolovična, sa tendencijom da takva i ostanu dugi niz godina. Još nije definisana prva terapijska linija kod BRAF pozitivnih tumora u vezi s primjenom ili BRAF/MEK dubleta ili primjenom imunoterapije. U odluci o odabiru terapije nakon relapsa koji se pojavio poslije kompletno sprovedene adjuvantne terapije koja je trajala 12 mjeseci, trebalo bi se rukovoditi podacima o tome da li je relaps nastao tokom prvih šest mjeseci od primjene adjuvantne terapije ili nakon isteka 6 mjeseci. Uzima se u obzir i koja je terapija primijenjena u adjuvantnom setingu, jer se nakon eventualnog relapsa tada ordinira ona koja prethodno nije korištena.

Perspektive u sistemskom liječenju, po prim. dr Cicmil Sarić, bile bi: definisanje primjene adjuvantne terapije za klinički stadijum IIIA, zauzimanje stava o primjeni adjuvantne terapije u kliničkom stadijumu II: B i C, definisanje prve linije sistemskog liječenja u slučaju relapsa nakon kompletno sprovedene adjuvantne terapije, kao i sistemsko liječenje u neoadjuvantnom setingu bolesti, definisanje novih ciljnih tačaka u metastatskom setingu melanoma, ispitivanje istovremene primjene COMBO (antiBRAF/MEK dubleta) sa imunoterapijom, rad na otkrivanju faktora koji objektivno registruju efikasnost primijenjene terapije,  ponovne primjene istog agensa u nekoj od sledećih terapijskih linija nakon prethodne progresije bolesti, razvoj lokalnih terapija (terapijske vakcine sa onkolitičkim virusima i injiciranje imunološki inkubiranih tumor infiltrišućih limfocita). BRAF testiranje potrebno je raditi što je moguće ranije, a ako je riječ o metastatskom tumoru i iz primarnog tumora, kao i iz metastaza. Trebalo bi proširiti paletu mutacija za testiranje: V600E, NRAS, NTRK, c-KIT. Odluka o primjeni lijeka zavisiće kako od preporuka aktuelnih vodiča, komorbiditeta, opšteg stanja i preferenci pacijenta, tako i od dostupnosti ljekova koja je, kako je ocijenjeno, kod nas u Crnoj Gori na izuzetno visokom nivou.

Dalje unapređenje našeg rada u Crnoj Gori u ovoj oblasti ima tri glavne smjernice: početak upućivanja podataka iz našeg Registra za melenom u EuMelaReg, formiranje udruženja pacijenata oboljelih od melanoma, kao i pronalaženje načina interventnog uvoza za ljekove koji u Crnoj Gori nisu dostupni zbog nedostatka interesovanja farmaceutskih kompanija koje ih proizvode, zbog potencijalno malog broj korisnika.

                                                                                               Anita Đurović