Ulcerozni kolitis od dijagnoze do terapije

Dr Olivera Sekulić, mr sci, gastroenterohepatolog

Klinički centar Crne Gore

Inflamatorne  bolesti  crijeva (inflammatory bowel  disease –  IBD) predstavljaju  hronične  bolesti  crijeva  koje  nastaju  kao  posljedica  neadekvatnog,  odnosno  izmijenjenog imunog odgovora  kod osoba  sa genetskom predispozicijom. Kompleksna interakcija ovih  faktora kod  zdravih osoba dovodi  do kontrolisane upale, a  kod pacijenata  sa IBD-om nastaje produžena dugotrajna hronična inflamacija.

Zapaljenske  bolesti  crijeva  obuhvataju  ulcerozni kolitis, Kronovu  bolest,  a  nekih desetak posto   pacijenta se ne mogu   potpuno jasno definisati,  i  njih  označavamo  kao  nedeterminantni  tip bolesti.

Etiologija  zapaljenskih  crijevnih  bolesti još  uvijek  nije u potpunosti  razjašnjena, ali se  smatra  da  su ovo multifaktorski uzokovane bolesti.

Potencijalni faktori  koji bi uticali na pojavu bolesti su infektivni uzročnici, sastojci hrane, psihosomatski faktori, poremećaji imunosti u smislu urođene imunodeficijencije. U IBD dolazi do izmijenjenog odgovora mukoznog imunološkog   sistema  prema    intraluminalnim  antigenima u genetski predisponiranih  osoba. U serumu   oboljelih   od IBD često se nalaze  antitijela  protiv  crijevnih  bakterija.

U  ulceroznom kolitisu  nastaje poremećaj  Th-2   obrasca i povećanom  ekspresijom  upalnih  medijatora IL-1, IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10  a Kronovu  bolest   karakteriše  poremećaj Th-1  obrasca imunosti s glavnim   upalnim  medijatorima   interleukinom 12 (IL-12), interferonom  gama (IFN-gama) i tumorskim  faktorom  nekroze  alfa (TNF-alfa).  Poremećaj  imunosti  povezivao se sa stečenom imunošću  dok  noviji  dokazi  idu u prilog  urođene  imunosti kao glavnog pokretača  bolesti.

Za  imunost  je od  značaja  crijevni  epitel  koji  čini  fizičku  barijeru  prolasku  antigena  i u stalnoj je interakciji sa  ćelijama  imunološkog  sistema, pa disfunkcija u smislu povećane propusnosti tog epitela ili  pogrešnih signala  može  dovesti do aktivacije  upalne  reakcije.

Uloga  faktora sredine  u nastanku  bolesti  je  veoma  značajna. Pušenje  povećava  rizik  za CD dok  ga smanjuje za UC, apendektomija  smanjuje  rizik za UC, a područja s višim  socioekonomskim  statusom  imaju veću  prevalenciju za IBD.

Ulcerozni  colitis  karakteriše   upala  sluznice a u manjoj mjeri  upala  submukoze, uz pošteđenost mišićnog   sloja i seroze.  Karakteristično  je širenje  bolesti, počinje  u rektumu  pa se  širi proksimalno. Nekada  je  bolest  prisutna  samo u rektumu  kada  govorimo  o proktitisu,  proksimalnije  širenje – ukoliko  je zahvaćena  sigma,  do lijenalne  fleksure, to je levostrani  colitis (left  side  colitis) a ukoliko  je  upalni proces  zahvatio  proksimalnije partije  tada  govorimo o ekstenzivnoj bolesti, ili pankolitisu.

Sluznica  je  crvena, hiperemična, edematozna, vulnerabilna,  sa  znacima  spontanoog  ili kontaktnog  krvarenja. Mogu se vidjeti minimalne, plitke  ali i razlivene  ulceracije, uz ostrvca  očuvane  sluznice. Kao  znaci   prethodne  inflamacije vide  se  pseudopolipi. Histološki  se  uočavaju  kriptalni  apscesi, poremećaj  kriptalne  arhitekture i  deplecija mucina. Ukoliko  imamo  dugo trajanje  bolesti, odnosno  usljed  ponavljanih  ataka  bolesti  crijevo  može  biti  skraćeno, a  skraćenje  je  posljedica  retrakcije  longitudinalnog  sloja  mišića  uz istanjenost  submukoze  i seroze.  Teške  upale  praćene  nekrozom  i širenjem upale  u mišićni sloj  uz  purulentni  eksudat, mogu  voditi u  toksični  megakolon  koji se nerijetko  komplikuje  perforacijom.

KLINIČKI TOK ULCEROZNOG KOLITISA

Ulcerozni kolitis  je  bolest  hroničnog toka i karakteriše se periodima pogoršanja  bolesti  i periodima  remisije  tj. mirovanja  kada  bolest nije aktivna. Širok  je  klinički spektar simptoma ali  su  najčešće tegobe  prolivaste stolice, krv i sluz  u stolici, bol  u trbuhu.

Bolest  može  početi  blagim  simptomima ili  intermitentnim  epizodama  učestalih  stolica  pomiješanih  sa   svježom krvi. Često  se  javljaju   potreba  za  urgentnim  pražnjenjem, tenezmi,  noćne  stolice,  koje su odraz  smanjene komplijanse   inflamiranog   rektuma. Pacijenti se žale i  na  diskomfor, bol  u donjem dijelu trbuha, grčeve  u   trbuhu. Ove   smetnje  nastaju  zbog  izmijenjenog  motiliteta  kroz crijevo  zahvaćeno  upalom.

Bol  je  poslJedica  povećanog  pritiska  u inflamiranom crijevu  tokom  mišićne  kontrakcije. Uz  simptome  vezane  za  ulcerozni  kolitis mogu se ispoljiti i simptomi  sindroma  nervoznih  crijeva, nastaju  kao odraz izmijenjenog motiliteta  između  proksimalnih i distalnih segmenata  debelog  crijeva.

Klinička  slika  je veoma  varijabilna. Većina pacijenata   je  dobro, i kliničkim  pregledom ne mogu  se  vidjeti  znaci  hronične  bolesti. Kod   onih  sa  aktivnom  bolesti  može se javiti  gubitak tjelesne mase, tečnosti, elektrolita, albumina, gvoždja.  Tada  kliničkom slikom  domira  umor, malaksalost, gubitak  apetita, slabost i  mučnina, povišena  temperatura, edemi i  meteorističan  trbuh.

Za  procjenu  težine   bolesti  koriste se   određeni  kriterijumi,  i  sa  njima  ulcerozni colitis  može  imati  blagu, srednje  tešku (umjerenu) i  tešku  formu.

Godinama je   korišćen modifikovan  Truelove Wittsov  skor,  a  sada  u  praksi  više  koristimo  Mayo skor koji  se  oslanja   na učestalost  crijevnog pražnjenja, rektalno krvarenje,  endoskopski nalaz  i globalnu procjenu  ljekara. Sjedinjenjem  ovih  parametara   dobija se  skor  kojim  se  ocjenjuje  aktivnost  bolesti, i ona  može  biiti  neaktiivna, blaga, umjerena  i  teška  aktivnost.

Ekstenzivnost i aktivnosti  ulceroznog  kolitisa  procjenjuje  se Montrealskom klasifikacijom.

Montrealska klasiifikacija ekstenzivnost i aktivnosti ulceroznog kolitisa

EKSTRAINTESTINALNE MANIFESTACIJE  UC

U  ulceroznom kolitisu  se mogu javiti brojne  ekstraintestinalne manifestacije  bolesti   i to na muskuloskeletnom sistemu, koži, očima, hepatopankreatobilijarnom sistemu, hematološke, kardiološke, pulmonalne, nefrološke, endokrinološke i neurološke manifestacije.

Sa  aktivnošću kolitisa  javljaju se periferna artropatija, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, episcleritis, prednji uveitis, aftozne ulceracija u ustima, masna jetra.

Ekstaintestinalne manifestacije  u UC  koje  su nevezane  za aktivnost  bolesti   su   sakroilititis, ankilozirajući  spondilitis, primarni  sklerozirajući holangitis.

Rjeđe  ekstraintestinalne manifestacije  su  perikarditis, akutna neutrofilna  dermatoza  i amiloidoza.

KOMPLIKACIJE BOLESTI

Teška  bolest  se  može  komplikovati  masivnom  hemoragijom,  ali  i  perforacijom,  bilo  da  je  nastala  nakon  akutne  dilatacije kolona  ili ne. Toksični  megakolon, teško  žiivotno  ugrožavajuće  stanje  u kome se mogu  naći pacijenti sa ulceroznim kolitisom,  karakteriše se   dilatacijom  transverzalnog kolona  od 5-6cm uz  kliničke  znake   distenzije  trbuha, tahikardijom, pacijent je  u metaboličkoj alkalozi. Intenzivnom terapijom  nadoknade  tečnosti  i elektrolita  uz  praćenje  u kratkom  periodu  od  tri dana, izdiferencira se da  li je pacijent za kolektomiju ili dalje konzervativno liječenje.

Godinama  je prepoznat  rizik  pacijenata  sa ulceroznim kolitisom  za  nastanak  kolorektalnog  karcinoma. U  tom pravcu  neophodno  je  endoskopsko  praćenje  u  cilju otkrivanja  displazije.  Na  terenu  hronične  inflamacije  karcinom se  može  prezentovati kao  minimalno izdignuta lezija   koja  se nekada  teško  diferencira  na  inflamiranoj  sluznici. Postojanje  low grade  displazije  na ovoj sluznici   po  preporukama je indikacija  za polipektomiju   i potom  intenzivno  praćenje. Ukoliko se patohistološki  potvrdi  da  je  to  high grade  displazija, ovo  predstavlja indikaciju  za  proktokolektomijom  u  pacijenata  sa  ulceroznim kolitisom. DALM  lezija  upućuje  na prisutnost karcinoma na  tom  mjestu. Zato se pacijentima sa kolitisom  u trajanju   dužem  od 15  godina  savjetuje  redovno  godišnje  endoskopiranje uz  uzimanje multiplih  politopskih  biopsija  u cilju  pravovremenog  otkrivanja  premalignih lezija.

DIFERENCIJALNA  DIJAGNOZA

Nekad  nam mb  Crohn  može  napraviti zamku  ukoliko  je  bolest  zastupljena u termileumu i rektumu, a kliničkom slikom dominiraju  znaci  proktitisa.  U nekih  desetak posto  pacijenata  nije moguće  jasno  odvojiti  da  li se  radi  Crohnovoj  bolesti ili ulceroznom kolitisu,  i  ti pacijenti  su  definisani  kao nedeterminisani colitis.

I neke  druge  bolesti   mogu  dati  kliničku  sliku  i endoskopski nalaz  sličan  ulceroznom kolitisu. To  su prije  svega   ishemijski kolitis, postiradijacioni kolitis, NSAIL  kolopatija, pseudomembranozni kolitis  koji se  javlja nakon  upotrebe  antibiotika  a uzrokuje  ga   cl.difficile. Ne  treba  zaboraviti  ni mikroskopski  ni  kolageni kolitis,  infektivni  kolitis    (salmonella, shigella, campylobacter, amebni colitis, CMV  infekcija),  akutni  divertikuliitis, diverzioni kolitis…

Svakako,  pravilno uzeta  anamneza,  objektivan pregled,  laboratorijski nalazi, mikrobiološki  pregled  stolice, endoskopski pregled, i druga  dopunska  dijagnostika  će nam  svakako  pomoći da  se postavi  dijagnoza  i  pravovremeno  započne  sa liječenjem.

TOK BOLESTI

Najveći  broj  pacijenata  ima  intermitentni  tok  bolesti  sa kraćim ili dužim  periodima  remisije. Nekih  desetak  posto  ima  hroničan kontinuiran  tok  bolesti  a 5-10%  naših pacijenata   se  prezentuje   teškim oblikom  bolesti koji  nekada  zahtijeva i hirurško liječenje. Primjenom  biološke terapije   broj  upućenih  na  hirurgiju se  smanjuje  ali  hiirurgija  i dalje  ostaje  kao  opcija  u liječenju  pacijenata  s a ulceroznim koliitisom.

Pacijenti  su uglavnom radno  sposobni  ali u periodima  aktivne  bolesti  (bol  u trbuhu,  rektalni  bol,  učestalo  pražnjenje,  krvarenje, lažni pozivi na defekaciju, umor, iscrpljenost) narušen im  je kvalitet  života.

Pacijentkinje  sa ulceroznim  kolitisom  mogu  začeti i na  svijet  donijeti zdravo  dijete. Naravno, poželjno je  da  u vrijeme  začeća   bolesnica  bude  u remiisiji a  u  direktnoj  su vezi aktivnost  bolesti  i komplikacije  koje  se  javljaju  u trudnoći.

KAKAV JE DIJAGNOSTIČKI ALGORITAM U ULCEROZNOM KOLITIISU?

Postavljanje  dijagnoze  ulceroznog  kolitisa   zasniva se   na anamnestičkim  podacima, kliničkoj  slici,  lab. nalazima,  endoskopskom pregledu  sa  patohistološkom analizom  materijala  uzetog  tokom  biopsije,  dopunska  radiografska  dijagnostika.

U laboratorijskim  nalazima  važno  je  odrediti  parametre  akutne  faze  upale (CRP SE   fibrinogen), KKS  i  biohemijske analize.

U KKS  pacijenata  sa  ulceroznim kolitisom  najčešće  nalazimo  parametre  koji  govore o sideropenijskoj anemiji, snižen  hemoglobin, hematokrit, često i MCV, dok  su leukociti  najčešće  povišeni. Može se  bilježiti  i  reaktivno  povišen  broj  trombocita.

U  biohemiji  su  snižene  vrijednosti   albumina, fe, feritina  a  mogu  biti   povišeni parametri holestaze  koji  pobuđuju  sumnju da se  radi  o pridruženoj autoimunoj leziji jetre.

Mikrobiološki  pregled  stolice  je neophodan  radi isključenja  infektivne  etiologije bolesti.

Kalprotektin  u stolici  (to je kalcijum vezujući protein koga sekretuju  neutrofili i monociti)  ukazuje  na inflamaciju  u digestivnom traktu   ali ne mora  ukazivati  samo na inflamatorne  bolesti  crijeva. Može  biti  povišen i u drugim  bolestima  digestivnog  trakta.

Kolonoskopija  predstavlja metodu izibora  u dijagnostici i liječenju  IBD-a.

Endoskopska  slika  ulceroznog  kolitisa –   Inflamacija   kolona – zahvaćen je rektum, lezije u kontinuitetu, gubitak vaskularne  šare, prisutan eriitem, mukus, hemoragija,  sluznica  je granulirana,  fragilna, vide se ulceracije.

Kao  znak  hronične  inflmacije  vide  se  pseudopolipi, atrofična mukoza, gubitak  haustri, rigidnost skraćen kolon, izgled cijeva, abnormalna  vaskularna šara  kao slika  potkresanog  drveta bez  preplitanja vaskulature.

Od  ostalih  metoda  koje  nam mogu  pomoći u postavljanju  dijagnoze  korišćena je  Irigografija sa  dvojnim kontrastom ali  se danas  rjeđe  koristi,  MSCT  abdomena, NMR  abdomena  i male karlice, MR  kolonografija  se mogu koristiti  u  procjeni  da li je neka promjena  cijelom  debljnom  zida, da  li je prisutna  regionalna  limfadenopatija,  kada treba  odvojiti  inflamatorno  od  fibroznih  ili infiltrativnih  suženja  i  prema  svemu  tome odrediti  terapijski  pristup.

LIJEČENJE  ULCEROZNOG  KOLITISA – KAKAV JE TERAPIJSKI  PRISTUP?

U liječenju  ulceroznog kolitisa cilj  nam  je  postizanje  i održavanje  remisije  bez  kortikosteroida. Dugo  smo  smatrali  da je  dovoljna  klinička  remisija uz  dobre  laboratorijske analize, zatim  endoskopska  remisija  bolesti   sa  mirnim  biomarkerima, a sada  nam je  cilj  postizanje  mukoznog  zacijeljenja  tj.  histološka  remisija  bolesti. Dakle,  duboka  remisija (klinička, laboratorijska, endoskopska i histološka) omogućuje   bolji  kvalitet žiivota, manje  komplikacija  i smanjuje  potrebu  za  hospitalizacijama  i hirurškim liječenjem.

Savremeni  terapijski  cilj  postiže se konceptom “treat  to  target“  tj.  liječenjem  do postizanja  cilja  a  to je mukozno  zacijeljenje. Izuzetno je  važno  dobro procijeniti kom pacijentu i kada   dati biološku terapiju.

Važno  je dati   pravi  lijek  u pravo  vrijeme u adekvatnoj  dozi  pravom pacijentu, uključiti lijek dok je bolest u inflamatornoj  fazi  i prije nego  je došlo  do ireverzibilnih  promjena  na digestivnom traktu.

Terapija ulceroznog  kolitisa  je indukciona (uvođenje u remisiju) i terapija  održavanja    remisije. Ukoliko  naša terapija  ne  dovede  do  poboljšanja  postoji mogućnost  i hirurškog  liječenja, a  to je  za  pacijente  sa  ulceroznim kolitisom  proktokolektomija, znači otklanjanje i kolona i rektuma.

Indukciona  terapija  u  ulceroznom kolitisu  može se postići  mesalazinom,  oralnim i  topičkim  kortikosteroidima i biološkom  terapijom.

Terapija održavanja u ulceroznom kolitisu  su  mesalazini, tiopurini i  biološka terapija.

Biološka  terapija se koristi u liječenju najtežih  formi  ulceroznog  kolitisa. To  su kortikozavisne i kortikorefraktorne  forme  bolesti  i pacijentima  koji  konvencionalnom  imunosupresivnom terapijom nisu postigli remisiju.  Terapijski  efekat se  procenjuje  nakon  indukcionog perioda, u 14. nedjelji  terapije, uz  praćenje nivoa  lijeka  i odredjivanje prisustva  antitijela  na lijek.

Biološki  ljekovi koji se  trenutno  koriste u liječenju  pacijenata sa  inflamatornim  bolestima crijeva u  Crnoj  Gori, su: anti  TNFalfa antitijela  (infliksimab, adalimumab, golimumab), antiintegrinska antitijela  (vedolizumab), inhibitor Janus kinaze JAK  (tofacitinib). Odobrena je i primjena  biološki  sličnih ljekova  (biosimilara).

Efekat terapije  održavanja – biološkom terapijom  procjenjuje se individualno  posmatrajući  faktore koji  povećavaju  rizik  za relaps  (mlađa  životna dob,  muški  pol,  klinički aktivna bolest, ekstenzivni kolitis, endoskopski aktivna  bolest, kratkotrajna  remisija od 3-6 mjeseci, upotreba koritkosteroida u prethodnih  godinu dana, prethodna primjena  anti  TNFa, rana potreba  za optimizacijom biološke terapije…

Pravovremena  primjena  biološke terapije  omogućuje  zacijeljenje  sluznice, sprečava  komplikacije, smanjuje potrebu  za hirurgijom, poboljšava  kvalitet  života pacijenata  sa inflamatornim  bolestima  crijeva.