Život sa Gošeom

0
371

Dr Enisa Žarić, spec. hematologije

Centar za hematologiju, Klinički centar Crne Gore

 

Nasljedne bolesti metabolizma lipida (lipidoza) su podijeljene u dvije glavne vrste: 1) intracelularne, u kojima se lipidi nakupljaju u ćelijama različitih tkiva i 2) bolesti sa narušavanjem metabolizma lipoproteina sadržanih u krvi.

Gošeova bolest je samo jedna od njih.

To je nasljedna, rijetka bolest  ali predstavlja vrlo ozbiljan metabolički poremećaj.

Gošeova bolest je rijedak genetski poremećaj koji se javlja kod jedne od 40.000 do 100.000 osoba u svjetskoj populaciji, jedna je od češćih rijetkih bolesti.  Radi se o  genetskoj bolesti koja se nasljeđuje autozomno-recesivno, oba roditelja moraju biti nosioci oštećenog gena.

Ovu bolest izaziva nedovoljna aktivnost enzima glukocerebrozidaze. Deficit ovog enzima se javlja usljed mutacije, tj. promjene na GBA genu, što rezultira taloženjem masti i to najviše u koštanoj srži, jetri, slezini i plućima, odnosno dolazi do nakupljanja masti (glukocerebrozida) u specifičnim ćelijama odgovornim za imunitet (monociti i makrofagi).

Istorijski, Gošeova bolest je dobila ime po francuskom ljekaru Filipu Čarlsu Ernestu Gošeu koji je kao student 1882. god prvi otkrio bolest kod 32-godišnje žene koja je imala uvećanu slezinu. Dosta  kasnije, 1965. godine, sa napretkom medicine i dijagnostike otkrivena je prava biohemijska priroda Gošeove bolesti. Prirodu poremećaja razmjene u Gošeovoj bolesti otkrila je Brady sa saradnicima, govoreći o nedostatku lizosomalnog enzima beta-glukocerebrosidaze koja sadrži 4 katalitički aktivne jedinice, od kojih svaka ima molekularnu težinu od 60.000.

Defekt ovog enzima dovodi do smanjenja sposobnosti razgradnje glukocerebrozida  do ceramida i glukoze i njegovih depozita u unutrašnjim organima, nervnim tkivima, rezolucijom u kostima.

Razvojem enzimske supstitucione terapije 1991. godine, omogućen je život mnogim oboljelima od ove rijetke i po život opasne bolesti, širom svijeta. Prvi pacijenti su počeli da primaju enzimsku supstitucionu terapiju u  Crnoj Gori dosta kasnije, jer su kasnije i dijagnostikovani. Terapija je prvobitno dolazila iz humanitarnih programa. Posle mnogo napretka i ulaganja u zdravstveni sistem i uz napore ljekara, širenjem svijesti o sumnji na ovu bolest među zdravstvenim radnicima, nekoliko godina unazad imamo na raspolaganju ovu vrstu terapije i u našoj zemlji, a svakako smo danas u koraku sa svijetskim  standardima i preporukama vezano za cjelokupnu  problematiku ove rijetke bolesti.

Klinički, odnosno u praksi, viđamo 3 vrste tj. tipa  Gošeove bolesti:

Tip 1 – ne neuropatski oblik, (>90%) (infantilni), koji se ispoljava u najvišem procentu dijagnostikovanih pacijenata. Najčešći simptomi Gošeove bolesti tip 1 su zamor, bol u kostima, pojavljiva modrica, uvećana jetra i slezina. Moguća je i pojava  osteoporoze, bolova u kostima, koje se istanjuju, a zapažaju se i oštećenja zglobova, naročito kukova i ramena. Prisutno je i oštećenje jetre, uključujući uvećanje slezine, kod pacijenta se zapažaju žute mrlje u očima. Mogući su i problemi sa plućima, a mlađe osobe često kasnije ulaze u pubertet. Nizak broj trombocita uslovljava sklonost ka pojavi modrica i poslije bezazlenih povreda, kao i  sklonost ka krvarenju.

Tip 2 – Akutni infantilni  neuropatski koji se javlja već pri rođenju. Kategorisan  kao najteži oblik. Ovo stanje uključuje progresivno oštećenje mozga, koje se javlja u periodu od 3 do 6 mjeseci po rođenju. Dijete slabije napreduje, moguća je i apneja, otežano je sisanje i gutanje. Nažalost, ovo je fatalni oblik bolesti, te većina djece ne živi duže od dvije godine.

Tip 3 -HroničnI neuropatski (viscelarni) tip koji najviše utiće  na CNS i kroz vremensku progresiju  tj. napredovanje ispoljava teškoće u smislu gubitka koordinacije, problema sa učenjem, motornih ispada. Prvi znaci i simptomi obično se javljaju u djetinjstvu ili adolescenciji, bolest sporije napreduje u odnosu na tip 2 Gošeove bolesti. Ovaj oblik se često zove i hronična neuropatska Gošeova bolest u kojoj je  moguće i  oštećenje mozga, tako da se pacijenti sa ovim tipom sporije kognitivno razvijaju, prisutna je demencija, nevoljni pokreti tijela uz lošu koordinaciju. 

Perinatalna Gošeova bolest

Perinatalna Gošeova bolest je najteži i smrtonosni vid bolesti. Prve komplikacije se uočavaju prije rođenja ili odmah po rođenju. Simptomi uključuju jako oticanje stomaka, kožne i neurološke probleme. Ovaj oblik je obično fatalan, dijete često umire nekoliko dana po rođenju.

Zbog složenosti i isprepletenosti tipova tj. simptoma koji prate ovaj enzimski poremećaj pacijenti gube mnogo vremena dok se na ovu bolest posumnja, a zatim i  uspostavi konačna dijagnoza. Vrijeme kada će se ispoljiti prvi simptomi zavisi od osobe do osobe. Kod nekih oboljelih simptomi se javljaju u ranom djetinjstvu, dok se kod drugih osoba ispoljavaju tek u odraslom dobu. Takođe, individualno varira i stepen patoloških promjena na unutrašnjim organima i moždanom tkivu. Upravo zbog mnogobrojnih nespecifičnih kliničkih simptoma, koji su karakteristični i za mnoge druge bolesti, ljekari iscrpno povezuju anamnestičke podatke, laboratorijske pretrage i dijagnostičke metode, te su  dugotrajnost i isčekivanje nažalost najveći problem i za prognozu daljeg toka Gošeove  bolesti. Vrijeme je  faktor koji  ove osobe dijeli od terapije koja im može pomoći, spasiti životi i poboljšati  kvalitet života. U svakom slučaju, Gošeova bolest je progresivna, što znači da se simptomi i oštećenja organa i kostiju vremenom pogoršavaju i napreduju ukoliko se bolest ne liječi tj. mogu nastati dugotrajne zdravstvene komplikacije i ozbiljna pogoršanja opšteg zdravlja. 

Kako se nasljeđuje Gošeova bolest?

Bolest se nasljeđuje autozomno recesivno, što znači da je potrebno da osoba posjeduje dvije kopije defektnog gena, naslijeđene od oba roditelja, kako bi se bolest ispoljila. Osobe muškog pola obolijevaju podjednako kao i osobe ženskog pola. Ukoliko osoba naslijedi defektni GBA gen samo od jednog roditelja, neće naslijediti i Gošeovu  bolest, ali će biti nosilac mutacijom izmijenjenog gena. Nosioci defektnog gena nemaju oboljenje, ali mogu svojim potomcima prenijeti defektni gen ili oboljenje (ukoliko je i partner nosilac istog gena). Danas postoje genetički testovi koji omogućavaju da roditelji utvrde svoj status nosilaca, odnosno da li postoji rizik za mutaciju u GBA genu. 

Kako se postavlja dijagnoza Gošeove bolesti?

S obzirom na to da se pojedini simptomi Gošeove bolesti često mogu pomiješati sa nekim drugim, češćim bolestima, može se desiti da se oboljeloj osobi u početku postavi pogrešna dijagnoza. Često se tek nakon isključivanja svih drugih (češćih) oboljenja  posumnja na ovu bolest.

Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkih podataka, prisutnosti Gosheovih ćelija u koštanoj srži, povećanja nivoa kisele fosfataze u serumu, verifikovanja nedostatka P-glukocerebrosidaze u cirkulišućim leukocitima, kožnim fibroblastima, jetri, slezini. Stepen enzimskih poremećaja značajno varira u različitim oblicima i ne korelira  uvijek sa kliničkom slikom bolesti.

Procjena je da se kod svega polovine oboljelih od Gošeove bolesti dijagnoza postavi prije desete godine života, a skoro 20% oboljelih ne dobije tačnu dijagnozu prije svoje 30-e godine. 

Kako se liječi Gošeova bolest?

Tretman je simptomatski, kod infantilnih i maloljetničkih oblika usmjeren je uglavnom na borbu protiv infekcija i poteškoća u ishrani. Moguća je transplantacija slezine i bubrega,  ali bez puno uspjeha.

Rana dijagnoza i pravovremeno liječenje mogu u velikoj mjeri ublažiti simptome ove bolesti. Istraživanje objavljeno u The American Journal of Hematology navodi da je prosječan životni vijek 68 godina kod osobe sa Gošeovom bolešću tipa 1, dok je kod tipa 3 do 50 godina. U savremenom svijetu radi se i dalje na razvoju novih tretmana koji mogu poboljšati  izglede za pacijente sa svim oblicima Gošeove bolesti.

U liječenju se vrlo uspiješno koristi enzimska supstituciona terapija koja pokazuje dobre efekte na unutrašnje organe, ali slabo djeluje na promjene na plućima i kostima. Ovaj vid terapije zasniva se na principu nadoknađivanja nedostajućeg enzima, putem intravenskih infuzija ili tableta koje su dosta unaprijedile komplijansu ovih pacijenata kao i kvalitet života. Ovaj vid terapije primjenjuje se tokom cijelog života. Tip 2 je najteže kontrolisati.

Simptomi prateće anemije i trombocitopenije mogu se ublažiti transfuzijama krvi u krajnjem slučaju. Hirurško liječenje podrazumijeva hirurško uklanjanje slezine zbog velike opasnosti od unutrašnjeg krvarenja. Transplantacija koštane srži može dovesti do poboljšanja krvne slike.

Jedan od najčešćih aspekata Gošeove bolesti i glavni uzrok bola, invalidnosti i lošijeg kvaliteta života je nakupljanje  glukocerebrozida u kostima. Na globalnom nivou se dosta uspješno radi na  ujednačenim preporukama za savremeno praćenje i tretman ove bolesti. Preporučuju se redovni pregledi gustine kostiju, infiltracije koštane srži i ispitivanje potencijalnog maligniteta. Investiranje u sigurne, klinički korisne metode koje bolje predviđaju integritet kostiju i smanjuju rizik od preloma i dalje ostaje potreba na kojoj treba raditi. Magnetna rezonanca je  veoma značajna za monitoring skeleta, pokazuje procjenu infiltracije i stepen infarkta kostiju. Kada je nije moguće koristiti, praćenje bolnih akutnih kriza kostiju i osteonekroze sprovodi se rendgenskim snimanjem, koje ipak ima ograničenu vrijednost. Stoga stručnjaci  preporučuju DXA lumbalne kičme, kao i lijevog i desnog kuka, sa pažljivo dizajniranim protokolima. Serija pregleda treba da bude urađena koristeći isti, standardizovani instrument.

Zdravlje kostiju može da bude unaprijeđeno uobičajenim mjerama, uključujući  tretman nivoa kalcijuma i vitamina D, menadžment bola i ortopedskih komplikacija. Pravovremeno započinjanje liječenja sa terapijom za Gošeovu bolest je krucijalno u optimizaciji ishoda i prevenciji nepovratnih komplikacija sa kostima.

Uz adekvatnu i redovnu terapiju, osobe oboljele od Gošeove bolesti mogu voditi potpuno normalan život. Stoga je rana i precizna dijagnoza od ključne važnosti za uspješnost terapije i sprječavanje ozbiljnih komplikacija bolesti.

Kakav uticaj Gošeova bolest ima na kvalitet života pacijenata?

Većina pacijenata mora da odlazi u bolnicu svake dvije nedjelje na 2h infuzije, kako bi primili terapiju, veoma često putuju u grad van mjesta stanovanja. Ovaj problem je postao posebno važan i komplikovan u toku pandemije, kada je odlazak u bolnicu bio otežan u značajnoj mjeri jer su određene bolnice ušle u kovid sistem, te je u zemljama u regionu, koje imaju i veći broj registrovanih od ove bolesti, terapija  obustavljena u toku vanrednog stanja. Oralna terapija je dosta promijenila komplijansu na našem tržištu. Još uvijek nemamo dostupne oralne tretmane za ovu bolest, ali  je ohrabrujuća vijest da se na tome radi, kao i na unaprjeđenju što ranije dijagnostike i ranom otkrivanju.

I sama informacija o dijagnozi  Gošeove bolesti može imati uticaj na kvalitet života pacijenata, kako fizički tako i emocionalni. Jedna  studija na djeci uzrasta 5–17 godina i mladih odraslih od 18–30 godina sa GB tipa 1 je pokazala da su ova djeca imala značajno niži kvalitet života vezan za zdravlje u odnosu na decu bez Gošeove bolesti. Prijavljeno je da mladi odrasli sa Gošeovom bolešću tipa 1 imaju blago niže nivoe fizičkog funkcionisanja u poređenju sa svojim zdravim vršnjacima. Dodatna studija je otkrila da kada su pacijenti upitani o njihovoj Gošeovoj bolesti, pojavilo se pet ključnih tema: teškoće da se nose sa svojom dijagnozom; uticaj bola na rad, karijeru i rekreativne aktivnosti; pitanja zdravstvenog osiguranja; psihološki stres (npr. promjene raspoloženja i anksioznost); i  pozitivni efekti (tj. jačanje porodičnih i društvenih odnosa i pozitivnih pogleda).

Rezultati španske studije kvaliteta života pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 su takođe dale osvrt na kvalitet života, vezano za zdravlje, koji  je procijenjen kod pacijenata tokom perioda od 5 godina i upoređen sa normativnom grupom odraslih u Španiji (korišćenjem španske verzije upitnika Health Survei SF-36).

Osim kliničkih simptoma studijom je praćen i uticaj bolesti na njihovo  fizičko i mentalno zdravlje, gdje su u početku  postojale značajne razlike između pacijenata sa GB i opšte španske populacije. Glavne razlike su identifikovane u fizičkom funkcionisanju, tjelesnom bolu, opštem zdravlju i vitalnosti, kao i emocionalnoj ulozi. Postojala je povezanost između bolesti kostiju i fizičkog funkcionisanja, u smislu da se sa povećanjem stepena optećenja kostiju povećavala i razlika u kvalitetu života između ove dvije grupe ispitanika.

Istrage o životu sa Gošeovom bolešću odnose se  i na zabrinutost pacijenata, potrebe i percepciju izazova i pozitivnih efekata Gošeove bolesti, koji su istraženi  pomoću dubinskih intervjua sa 28 pacijenata u SAD.

U slučaju 43% pacijenata, njihov supružnik ili značajna osoba pružila je podršku u suočavanju sa Gošeovom bolešću. Nakon što su saznali za njihovu dijagnozu Gošeove bolesti, najčešće reakcije koje su pacijenti osjećali bile su zabrinutost, olakšanje, šok, razočaranje, tuga i strah. Polovina pacijenata uključenih u ovu studiju je izjavila da su zaposleni, a 86% da radi više od 35 sati nedjeljno. Gošeova bolest je navodno pogodila 64% pacijenata u smislu njihove sposobnosti da rade svoj posao, a 11% je izjavilo da je njihova dijagnoza imala „značajan“ ili „ekstremni efekat“ na njihove sposobnosti. Ovaj nalaz je pripisan iscrpljenosti, fizičkim ograničenjima i zakazivanju potrebnih  ljekarskih pregleda.

Ohrabrujuće je to da su mnogi pacijenti  naveli da Gošeova bolest nije imala uticaja na njihove odluke o karijeri; međutim, za druge, izbor karijere su diktirale brige o osiguranju i pokriću, kao i fizička ograničenja.

Pacijenti sa svakodnevnim bolom izjavili su da su navikli da žive sa bolom, i posebno su istakli da je to uticalo na njihove dnevne fizičke aktivnosti, sa varijabilnošću u nivou bolova. Teški umor i slabost bili su problemi u manjem procentu ali u većem po pitanju  da je Gošeova bolest uticala na njihovo učešće u rekreativnim aktivnostima, u različitoj mjeri. Pacijenti su naveli da su na njihovo učešće ili neučestvovanje u fizičkim aktivnostima uticale poteškoće u kretanju, strah od povrede i potpuno izbjegavanje kontaktnih sportova.

Zajedničko za sve osobe koje “žive sa Gošeom” je da su prolazili kroz iste faze prihvatanja i strahove od saznanja  dijagnoze bez obzira u kom dijelu svjeta žive, koliko god da je velika ili mala sredina u kojoj žive.

NM-ME-2022-3-1099

Reference:

  1. The impact of Gaucher disease and its treatment on quality of life,R P Hayes 1, K A Grinzaid, E B Duffey, L J Elsas 2nd,Affiliations expand PMID: 9737142 DOI: 10.1023/a:1008878425167, 1998 Aug;7(6):521-34. doi: 10.1023/a:1008878425167
  2. Case Reports J Natl Med Assoc. 2018 Aug;110(4):330-333. doi: 10.1016/j.jnma.2017.06.013. Epub 2017 Jul 14. Enzyme Replacement Therapy in a Gaucher Family,Neslihan Erdem 1, Tahir Buran 2, Ilhami Berber 3, Ismet Aydogdu 4,PMID: 30126557 DOI: 10.1016/j.jnma.2017.06.013
  3. Orphanet J Rare Dis.2022 Jan 6;17(1):9. doi: 10.1186/s13023-021-02163-y. Development and validation of Gaucher disease type 1 (GD1)-specific patient-reported outcome measures (PROMs) for clinical monitoring and for clinical trials,Deborah Elstein 1, Nadia Belmatoug 2, Patrick Deegan 3, Özlem .Göker-Alpan 4, Derralynn A Hughes 5, Ida Vanessa D Schwartz 6, Neal Weinreb 7, Nicola Bonner 8, Charlotte Panter 8, Donna Fountain 9, Andrew Lenny 9, Louise Longworth 9, Rachael Miller 9, Koonal Shah 9, Jörn Schenk 10, Rohini Sen 11, Ari Zimran 12 13PMID: 34991656 PMCID: PMC8734239 DOI: 10.1186/s13023-021-02163-y
  4. A M Damiano 1, G M Pastores, J E Ware Jr. Qual Life Res. 1998 Jul;7(5):373-86. doi: 10.1023/a:1008814105603.The health-related quality of life of adults with Gaucher's disease receiving enzyme replacement therapy: results from a retrospective study
  5. Eduardo Remor , Antonio Baldellou ;Pages 79-92 | Received 31 May 2017, Accepted 06 Mar 2018, Published online: 12 Apr 2018,Health-related quality of life in children and adolescents living with Gaucher disease and their parents