Dr Rifat Međedović, spec. interne medicine, subspecijalista reumatologije
Klinički centar Crne Gore, Medicinski fakultet Univerziteta Crne Gore
Uvod
Metotreksat (MTX) je lijek koji se više od 50 godina primjenjuje u medicini za liječenje prije svega malignih ali i autoimunskih bolesti. Istraživanja sredinom dvadesetog vijeka su pokazala da bi lijek mogao imati pozitivne efekte u liječenju prije svega hematomaligniteta, i bazirala su se na podacima pozitivnog efekta deficita folne kiseline, što može dovesti do poboljšanja kliničke slike ovih bolesti. Mehanizam djelovanja metotreksata u to vrijeme je bio nepoznat, ali se znalo da usporava diobu ćelija i njihovo umnožavanje. Ovaj lijek je godinama nakon toga bio ispitivan za tretman, kako mnogih vrsta karcinoma tako i za druga nekancerogena oboljenja. Ono što je godinama kasnije dokazano, to je da su antikancerogeni efekti lijeka prisutni samo kod primjene visokih doza. Kada se upotrebljava u niskim i povremenim (nedjeljnim) dozama, MTX ispoljava svoje antiinflamatorne efekte, i to kroz suprimiranje proliferacije imunih ćelija. Tokom 1988. godine ovaj lijek je zvanično odobren od strane FDA (američke agencije za ljekove i hranu) za terapiju reumatoidnog artritisa i od tada se njegova primjena značajno povećala, sada se MTX koristi u brojnim oblastima medicine, a prije svega u onim oblastima koje se bave malignim i autoimunskim oboljenjima. U reumatologiji se koristi u liječenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, juvenilnog artritisa, sistemskih bolesti vezivnog tkiva (polimiozitis, sistemski eritemski lupus, sklerodermija i dr.), sarkoidoze i dr.
Mehanizam djelovanja
Metotreksat inhibira enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR), koji učestvuje u sintezi tetrahidrofolata koji je neophodan za sintezu nukleinskih kiselina. Metotreksat djeluje specifično tokom DNK i RNK sinteze, citotoksičan je u toku S-faze ćelijskog ciklusa, i ima toksičniji efekat na ćelije koje se brzo dijele (kao što su maligne ćelije, ćelije krvnih loza, ćelije gastrointestinalnog trakta, genitourinarnog tratka itd.). Na taj način se inhibira rast i proliferacija i nekancerogenih ćelija, što dovodi do nuspojava primjene ovog lijeka. Međutim kada se daje u malim dozama većina neželjenih efekata ovog lijeka se ne pojavljuje, ili su efekti blagi i lako se mogu kontrolisati. Svakako je glavni mehanizam djelovanja putem sprečavanja proliferacije imunskih ćelija, prije svega limfocita, ali treba reći da ima svoj direktan uticaj na produkciju citokina, adhezionih molekula, na oksidativni stres itd.
Primjena u reumatologiji
U liječenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, juvenilnog artritisa, ali i periferne bolesti spondiloartritisa, sistemskih bolesti vezivnog tkiva, primjenu MTX-a treba dopuniti primjenom folata u dozi od 5 mg koja se daje najmanje 24h nakon MTX-a. Primjena folata ima za cilj da smanji netoleranciju, najčešće mučninu, i spriječi pojavu megaloblastne anemije. MTX je u Crnoj Gori dostupan u dva oblika: tablete i rastvor za injekcije. Uobičajena doza u reumatologiji je od minimalniih 10-12.5 mg do maksimalno 25-30 mg nedjeljno (zavisno od tjelesne mase pacijenta), a dozira se samo jedanput nedjeljno, uvijek u istom danu u nedjelji. Ukoliko se lijek oralno uzima, može se uzeti u jednoj dozi, ili se doza može podijeliti na više doza u toku tog jednog dana u nedjelji. U slučaju nepodnošenja oralnog oblika (mučnina, nelagodnost u stomaku, povraćanje, gubitak apetita, proliv), pristupa se parenteralnom načinu administracije (intravenski, intramuskularno ili potkožno). Metotreksat dat kao injekcija značajno se bolje resorbuje i ne dovodi do pojave stomačnih tegoba. Intravenski oblik se ne praktikuje u reumatologiji, intramuskularni oblik ima svoja ograničenja (pojava granuloma na mjestu primjene, pojava organizovaih hematoma, kod ponavljane dugotrajne primjene). Najmanje neželjenih efekata i najveću bioraspoloživost ima subkutani oblik lijeka, te se u svijetu a i kod nas sve češće upotrebljava. Kao što je već i rečeno, imunosupresivne doze lijeka metotreksata rijetko dovode do neželjenih efekata lijeka, a misli se na anemiju, leukocitopeniju, trombocitopeniju, porast transaminaza, kašalj, učestalije infekcije (prije svega na infekcije gornjih respiratornih puteva i urinarne infekcije). Međutim, ono što najviše interesuje naše pacijente jeste to da nijesu zabilježeni slučajevi opadanja kose na ovim dozama lijeka. Još rjeđi neželjeni efekti primjene ovog lijeka su pojava afti u usnoj duplji, reaktivacija oportunističkih infekcija itd. Svi pomenuti neželjeni efekti primjene lijeka su reverziblni, najčešće se povlače nakon isključenja lijeka, i to najčešće privremenog. Iz ovog razloga neophodno je raditi redovne analize krvi tokom terapije MTX-om. Nuspojave primjene lijeka metotreksata se mogu izbjeći individualnim određivanjem terapije, edukacijom i pažljivim nadzorom bolesnika, a takođe redovnim praćenjem krvne slike, vrijednosti transaminaza, azotnih materija, urina i sedimenta urina. Kada govorimo o mlađim pacijentima (reproduktivno sposobnim), nameće se pitanje planiranja potomstva. MTX svakako dovodi do oštećenja fertiliteta, oligospermije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje (no su oni najčešće reverzibilni), embriotoksičnosti, abortusa, fetalnih defekata. Iz tog razloga je potrebna detaljna edukacija pacijenta, precizno planiranje porodice, što znači obustava lijeka u trajanju od pet menstrualnih ciklusa kod žena i 5 mjeseci kod muškaraca prije koncepcije, a ako se ne planira porod, obavezna upotreba kontraceptivnih sredstava.
Zlatni standard
Metotreksat najčešće ostvaruje svoje dejstvo u periodu 6-8 nedjelja od početka njegove primjene, te se procjena njegovog efekta najčešće vrši nakon 3-6 mjeseci primjene (i kada su u pitanju reumatoidni i psorijazni artritis, tako i kada su u pitanju sistemske bolesti vezivnog tkiva). Prema evropskim i američkim smjernicama, i prema smjernicama brojnih reumatoloških strukovnih udruženja, metotreksat predstavlja zlatni standard, lijek prvog izbora, u liječenju najvećeg broja hroničnih artritisa (prije svega reumatoidnog artritisa i psorijaznog artritisa), ali i velikog broja kliničkih manifestacija sistemskih bolesti vezivnog tkiva (kožne i zglobne manifestacije sistemskih bolesti vezivnog tkiva, lezija bubrega, serozitisi, itd). I to, naglašava se značaj ranog agresivnog tretmana u liječenju hroničnih artritisa, u cilju što ranije potentne imunosupresije uz modifikaciju bolesti (zaustavljanju progresije, i postizanju remisije bolesti). I u slučaju izostanka željenog terapijskog efekta metotreksata, primjena bioloških ljekova, biosimilara i JAK inhibitora (inhibitora Janus kinaza), savjetuje se u komboterapiji sa metotreksatom, osim u slučaju intolerancije. Sve to jer su pomenuti ljekovi efikasniji u komboterapiji sa metotreksatom, a takođe je na taj način njihov efekat dugotrajniji, sa značajno manje alergijskih reakcija i neželjenih efekata primjene. Primjena metotreksata je najčešće dugotrajna, njegovo isključenje sa samo razmatra u slučaju održive remisije bolesti (12-24 mjeseca) pri minimalnoj dozi lijeka (10-12.5mg nedjeljno).
Poruka
Imajući u vidu sve pomenuto, da je lijek metotreksat sa dokazanom velikom efikasnošću u liječenju brojnih autoimunskih bolesti, da je njegov bezbjedonosni profil dobar, a da se čak i u slučaju izostanka njegovog efekta savjetuje dalja primjena u komboterapiji sa drugim ljekovima (biološkim ljekovima, JAK inhibitorima), pronalazak lijeka i način njegove primjene se smatraju revolucionarnim u liječenju autoimunskih bolesti.
Add comment