Primjena postoperativne radioterapije je takođe pokušavana ali bez uspjeha, tako da je definitivni zaključak svih studija da radioterapija nema ulogu u adjuvantnom liječenju melanoma.
Imunomodulacije u liječenju melanoma
Zbog početnih pozitivnih rezultata ranih studija na animalnim modelima bilo je pokušaja primjene i drugih agenasa, međutim definitivni rezultati kod bolesnika nisu to potvrdili.
Kako je bilo evidentno da mogućnost izlječenja bolesnika sa melanomom nakon radikalne hirurške intervencije nije u primjeni hemioterapije, a imajući u vidu podatke o imunološkim mehanizmima, težište daljih istraživanja je prebačeno prvo na stimulaciju nespečificnog imuniteta, a kasnije i specifičnog.
Istorijski gledano, bilo je niz pokušaja primjene nespecifične aktivne imunoterapije i imunomodulacija. Od 1954.g. kada je postavljena hipoteza o postojanju, pa do momenta kada je otkriven, transfer faktor (TF) u ekstraktu limfocita kod antigen senzibilisanog donora, bilo je pokušaja da se dokaže njegova efikasnost u adjuvantnom liječenju melanoma. TF omogućava transfer kasnog tipa hipersenzitivne reakcije uz nespecifičnu stimulaciju ćelijskog imuniteta. Početni rezultati nerandomizovanih studija, koji su nagoveštavali moguću efikasnost u randomizovani studijama, nisu potvrđeni.
Tokom sedamdesetih godina postojalo je veliko interesovanje za primjenu bakterijskih agenasa kao imunoterapeutika. Dva od njih, Bacillus Calmete-Gerin (BCG) i Corinebacterium parvum su široko ispitivani kod melanoma. Pokazalo se da BCG može direktno da stimuliše imunski odgovor koji dovodi do nespecifičnog odbacivanja tumorskih ćelija. Lokalna primjena u same lezije je dovodila do regresije kutanih metastaza melanoma kod 91% bolesnika, čak uz regresiju promjena u koje nije primenjivan BCG kod 17% bolesnika. U 5 randomizovanih kontrolisanih studija adjuvantne primjene BCG sa uključenih 70 do 353 bolesnika nije dokazana dobit u dužini preživljavanja u odnosu na bolesnike koji nisu primali BCG. U pojedinim studijama koje su koristile BCG uz hemioterapiju sa DTIC u adjuvantnom lečenju resekovanog melanoma u stadijumu III, dokazane su razlike u odnosu na period do pojave bolesti. Zbog malog broja bolesnika nisu bile dovoljne da se ova terapija uvede kao standardna. Primjena toplotom ubijenog C. parvum u animalnim tumorskim modelima pokazala je da pojačava produkciju antitiela na T-ćelijski zavisne antigene, stimuliše produkciju makrofaga u kostnoj srži i njihovu aktivnost u perifernoj cirkulaciji. Objavljene su 4 studije primjene C. parvum u adjuvantnom liječenju od čega su dvije upoređivale placebo a dvije primjenu BCG. Pokazalo se da je C. parvum bolji imunostimulator od BCG, ali bez zančajnog pomaka u ukupnom preživljavanju bolesnika sa melanom.
Bilo je pokušaja stimulacije ćelijskog imuniteta i drugim hemijskim jedinjenjima koja su visoko alergogena, kao što je ektrakt imele (Iscaor) ili (dinitro-hlor-benzen) DNCB, međutim rezultati nisu bili zadovoljavajući da bi se nastavila istraživanja sa njima.
Interferon (INF) je do danas ostao najpopularniji terapijski agens za studije adjuvantne terapije vioko rizičnih melanoma. Interferoni su glikoproteini sposobni da inhibišu replikaciju virusa, sintezu proteina i proliferaciju tumora. Izolovani su davne 1957. godine od strane Isaaca i Lindemanna. U istraživanjima tokom 60-tih i 70-tih godina dokazna je njihova antitumorska aktivnost u mnogim laboratorijskim modelima. Mehanizam ove njihove aktivnosti ostao je i do danas nedovoljno razjašnjen. Poznato je da se antitumorsko dejstvo INF odvija putem više mehanizama: a.) stimulacijom brojnih komponenti imunskog sistema uključujući fagocitozu makrofaga i NK ćelija; b.) potenciranjem ekspresije površinskih antigena, kako glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) tako i tumorskih antigena, čineći na taj način maligne ćelije više antigenim i prepoznatljivim za odbrambene mehanizme domaćina; c.) in vitro inhibicija rasta tumorskih ćelija ukazuje na moguće direktne citotoksične efekte njegove primjene; d.) inhibicija angiogeneze je rezultat smanjenja regulacije transkripcije i produkcije proteina, prvenstveno bazalnog fibroblatnog faktora rast (bFGF), kolagenaze tipa IV i Interleukina 8 (IL-8). Interferoni se vezuju za receptore na površini ćelija i ostvaruju interakciju sa specifičnim genskim delovima kako u normalnim tako i u malignim ćelijama.
Efikasnost INF u metastatskoj bolesti je ograničena.
Melanomske vakcine
Početkom 90-tih godina otpočela su intenzinija ispitivanja tumorskih vakcina. Potvrde o imunogenim osobinama melanoma bazirale su se na pojedinačnim izvještajima o parcijalnim i kompletnim remisijama uznapredovalih tumora. Dodatna potvrda je bila što imunokompromitovane osobe imaju veću incidencu melanoma od zdravih, što je indirektno ukazivalo da imunološki nadzor ima ulogu u prevenciji razvoja melanoma. Direktna potvrda ove teze je bila otkriće infiltrata T limfocita u melanomu i njegova korelacija sa prognozom, kao i identifikacija i kloniranje melanomskih antigena (MAAs). Sva ova otkrića i eksperimenti in vitro i na mišjim modelima dala su racionalu za razvoj melanomskih vakcina. Početni rezultati sa melanomskim ćelijama nisu bili baš ohrabrujući jer nisu bili dobro poznati specifični tumorski antigeni a ni mehanizmi kojima maligne ćelije izbjegavaju ili blokiraju prepoznavanje od strane imunskog sistema domaćina. Razjašnjavanje ovih komplikovanih mehanizama na genskom nivou i otkrivanjem antigena melanomskih ćelija, kao i načina da se oni eksprimiraju, omogućilo je ubrzani napredak u istraživanjima i proizvodnji efikasnih melanomskih vakcina. Do danas je otkriveno samo nekoliko melnomskih antigena od kojih su pojedini korišćeni za izradu vakcina. Poseban problem u efikanosti ovih vakcina prestavlja to šo pojedini od melanomskih antigena ne moraju da budu prisuni na ćelijama melanoma ili nisu dovoljno imunogeni da pokrenu imunski odgovor koji bi doveo do regresije tumora kod bolesnika. Pored toga tumorske vakcine treba da budu aktivne protiv tumora a pri tome da ne uzrokuju imunološku toksičnost na zdrava tkiva. Treba da budu dovoljno heterogene da obuhvate antigene prisutne na određenoj vrsti tumora koji se tretira. Da postoji mogućnost produkcije veće količine, da su finansijski isplative i na prvom mjestu bezbedne.
Add comment