Imunomodulacija i vakcine u liječenju melanoma (I)

0
815

melanom

 

 

 

 

Maligni melanom je oboljenje sa visokom stopom letaliteta, čija je incidenca u stalnom porastu. Liječenje podrazumijeva lokalnu, regionalnu i kontrolu udaljenih metastaza. U rijetkim slučajevima kod bolesnika sa malignim melanomom uočene su spontane regresije bolesti, što je objašnjavano imunološkim fenomenima i dalo je nadu da je imunski sistem taj koji može da dovede do izlječenja. Inače, koncept stimulacije imunskog sistema da ciljano uništi maligne ćelije star je preko 100 godina. Zbog toga je maligni melanom jedna od neoplazmi kod koje je najviše pokušavano liječenje imunoterapijom. U prvo vrijeme razlićitim agensima pokušavana je stimulacija nespečificnog imuniteta, a kasnije i specifičnog. Sredinom devedesetih godina objavljena su prva ispitivanja sa tumorskim vakcinama. Najnovija istraživanja usmjerena su da se napravi vakcina uz pomoć specifičnih melanomskih antigena. Danas se u liječenju metastaskog malignog melanoma primjenjuje kombinacija hemio i imunoterapije, a ova kombinacija se pokazala znatno efikasnijom nego svaki od modaliteta sam za sebe. Teško je reći koliki udio ima imunski sistem bolesnika u ovakvom pristupu i da li se pojedini bolesnici sa metastatskim oboljenjem međusobno razlikuju. Imunoterapija je korišćena u fazi metastatske bolesti ali i u adjuvantnom liječenju bolesnika sa melanomom nakon radikalne hirurške intervencije koje su pod velikim rizikom za relaps bolesti ili razvoj metastaza. Na žalost, u ovim pokušajima postignut je ograničen uspjeh jer maligne ćelije teže da razviju različite mehanizme kojima izbjegavaju imunološko prepoznavanje. U posljednjih nekoliko godina detaljno su proučeni imunološki i genski mehanizmi prepoznavanja antigena melanoma, što je omogućilo povećanje efikasnosti vakcina. U ovom momentu preko 50 kompanija je u toku razvoja 95 različitih kancerskih vakcina od čega je desetak melanomskih.

Incidenca melanoma je u stalnom porastu među bijelom populacijom u cijelom svijetu. Incidenca značajno varira od 0,2 u Indiji do 49 na 100 hiljada u Australiji. Mortalitet je takođe u stalnom porastu iako je petogodišnje preživljavanje značajno poboljšano od 40% 1940-tih do 89% u današnje vrijeme. Ovakav impresivan napredak postignut je zahvaljujući stalnom unaprijeđivanju ranog otkrivanja bolesti i novim metodama liječenja. Liječenje melanoma je prvenstveno usmjereno na postizanje kontrole lokalizovane bolesti ali i kontrolu regionalnih i udaljenih metastaza.

Pod pretpostavkom da je imunski sistem odgovoran za proces spontanih regresija pojedinih tumora, još prije više od 100 godina rođena je ideja da bi stimulacija imunskog odgovora na antigene tumora mogla da dovede ciljano do njihovog uništenja. Spontane regresije karcinoma nisu uobičajen fenomen i javljaju se samo u jednom od 60 do 100 hiljada slučajeva. Ovi sporadični slučajevi su opisivani više puta od 1990. godine do danas. Među ovim slučajevima opisani su primjeri spontane regresije kod karcinoma pluća, grlića materice, jednjaka, bubrega, hepatocelularnog karcinoma, Kapošijevog sarkoma, mezotelioma, hronične limfocitne i mijeloidne leukemije, akutnih leukemija, limfoma CNS-a, Hodgkinovog i non-Hodgkinovog limfoma, fetalnih hepatičnih hemangioma, kavernoznih i multiplih hemangioma CNS-a, neonatalnog fibrosarkoma, retinoblastoma, neuroblastoma i melanoma. Spontane regresije melanoma su relativno češće od svih navedenih slučajeva, čineči 11% svih opisanih. S druge strane, pojava istog primarnog tumora kod melanoma se dešava samo u 0,65% slučajeva. Ove činjenice su ukazivale da imunski sistem ima značaju ulogu u kontroli toka bolesti, što ga je svrstalo u oboljenje u kome su ovi mehanizmi najviše ispitivani i kod koga je primjena imunoterapije najčešće korišćena u liječenju.

Prognoza kod melanoma zavizi od debljine tumora, prisutne ulceracije i pozitivnog nalaza limfnih žlijezda. Bolesnici sa debljim primarnim melanomom i/ili metastatski zahvaćenim limfnim žlijezdama imaju signifikantno lošiju prognozu. Tako na primjer sa stadijumom IIB melanoma (T3b/T4a, debljine preko 4 mm) oko 60% bolesnika preživi 5 godina ukoliko nema ulceracije, a 40% kada je nađena ulceracija (stadijum IIC). U stadijumu III (prisutne metastaze u limfnim žlijezdama) to je 49% bolesnika. Petogodišnje preživljavanje ima širok raspon od 69% kod bolesnika sa niskom stopom rizika do 13% sa najlošijom kombinacijom faktora rizika. Iz ovog razloga primjena adjuvantnih metoda liječenja u cilju prevencije relapsa bolesti je dio rutinskog liječenja melanoma nakon hirurške resekcije primarnog tumora. Preko 100 kliničkih studija je urađeno do sada u cilju da se pronađe dobra adjuvantna terapija, ali bez čvrstih dokaza da ova terapija može da poveća ukupno preživljavanje.

Efikasnost hemioterapije kod melanoma je minimalna. Generalno terapijski odgovor je većinom parcijalni, sa rijetkim kompletnim remisijama koje čine manje od 5%. Primjena DTIC u adjuvantnoj terapiji nije se pokazala opravdanom u gotovo svim kliničkim studijama jer ne dovodi do poboljšanja ukupnog preživljavanja bolesnika niti perioda bez znakova bolesti. Pojedine kliničke studije su tretirale pacijente visokim dozama hemioterapije uz transplantaciju autologih matičnih ćelija koštne srži, međutim i tu su rezultati bili nesignifikantni i od daljih pokušaja se odustalo.