Još jedna vakcina iz ove grupe dobijena je iz kulture 4 ćelijske linije melanoma adaptirane da dugo raste. Ovaj pristup je uključivao imunski odgovor antitijelima na melanomske antigene eksprimirane in vivo, zatim citotoksične T-ćelije na melanomske antigen MAGE-3 i MART-1 i tumor infiltrišuće limfocite (TIL) iz melanomskih nodusa in vivo. Zbog malog broja bolesnika liječenih ovom vakcinom zaključci o efikanosti za sada nisu pouzdani.
Vakcine sa definisanim antigenima
Prvi MMA je identifikovan 1991. godine korišćenjem TIL za izdvajanje cDNA melanomskih ćelijskih linija. Ovaj antigen je nazvan „melanoma-associted gene 1“ (MAGE-1). Od tada je, koristeći se istim ili sličnim tehnikama, otkriveno više specifičnih melanomskih antigena. Postoji veći broj studija koje su koristile vakcine na bazi peptidnih antigena. Većina od njih je pokazala mali ili nikakav benefit i pored jasnog imunološkog odgovora.
Peptidne vakcine
Generalno peptidi su sami za sebe slabo imunogeni i uvijek se koriste vezani za adjuvans uz modifikaciju svoje strukture u cilju povećanja vezivanja za HLA receptorska mjesta. Peptidi melanomskih antigena, u cilju pojačanja imunogenosti, su primjenjivani uz modifikaciju zamjenom pojedinih aminokisjelina u njihovoj strukturi ili uz razne adjuvnse kao što su nekompletni Freund-ov adjuvans (IFA), Interleukin-2 (IL-2) ili faktor stimulacije rasta granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF). Mada su objavljene studije na malom broju bolesnika, postignut je terapijski odgovor do 42% kod metastatske bolesti sa pojedinačnim CR (8,6%). Dodatna imunološka ispitivanja su pokazala da procenat T citotoksičnih limfocita na specifični peptid, procenat CD3+ T-ćelija sa ekspresijom gama lanaca, procenat CD4+ i CD25+ regultornih T-ćelija i procent CD1+ i CD14- CD18+ (nezrelih mijeloidnih ćelija) ne korelira sa terapijskim odgovorom.
Interleukin -12 (IL-12) je faktor rasta T limfocita i NK ćelija. Pokazao se kao efikasan adjuvans za peptidne vakcine kod miševa. U primjeni kod bolesnika sa melanomom randomizovanih da primaju ili ne IL-12, uz dva antigena gp100 i tirozinazne peptide u IFA, kod 34 od 40 bolesnika došlo je do imunskog odgovora tipa DTH na gp100, ali ne i na tirozinaze. Vrijeme do pojave relapsa je bilo značajno duže kod onih koji su primali IL-12 uz vakinu.
Proteini toplotnog šoka (heat shock proteins – HSPs) su familija proteina koji su eksprimirani na ćelijma izloženim toplotnom stresu koji štite ćelije od njegovog štetnog stimulativnog dejstva. HSPs prate intracelularne peptide i olakšavaju njihov kontakt sa antigen prezentujućim ćelijama. HSP peptidni kompleks-96 dobijen iz autologih melanomskih ćelija korišćen je za imunizaciju 64 bolesnika sa melanomom u stadijumu IV. Kod 2 je postignuta CR koja traje 559+ i 709+ dana u momentu objavljivanja ovog rezultata 2002. godine. I ovdje je dokazna pozitivna korelacija između terapijskog i imunskog odgovora. Aprila 2005. su objavljeni rezultati studije koja je poredila ovu vakcinu i kombinaciju Dakarbazina i visokih doza IL-2, još uvek standardnu terpiju za metastatski melnom u SAD. Nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju među grupama, a postignut je značajan pomak u medijani preživljavanja kod podgrupe bolesnika sa stadijumom M1a (metastaze u koži, potkožni infiltrati ili udaljene limfne žlijezde) sa 12,8 na 20,9 mjeseci. Ostaje da se efikasnost ove vakcine u toj podgrupi definitivno potvrdi u narednim studijama.
Gangliozidne vakcine
Gangliozidi su sialinski glikoproteini prisutni na ćelijskoj membrani. Visoko su eksprimirani na melanomima i drugim neuroendokrinim tumorima. Jedan od najimunogenijih je GM2 i on je najviše ispitivan u konjukciji sa BCG. U jednoj od najvećih studija faze II sa njim, koja je sprovedena u MSKCC (Memorial Sloan Kttering Cancer Center) na 122 bolesnika sa resekovanim melanomom u sadijumu III, 58 je tretirano sa GM2/BCG a 64 samo sa BCG. Antitijela na GM2 klase IgM su detektovan kod 50 bolesnika iz prve i samo kod 7 iz druge grupe. Nakon 51 mjeseca kod 57 bolesnika koji su razvili antitijela IgM klase na GM2 registrovano je značajno duže ukupno preživljavanje i preživljavanje bez znakova bolesti. Uprkos ovom, nije bilo razlike kada su poređene eksperimentalne grupe.
Druga velika studija adjuvantne terapije nakon resekcije mlanoma u stadijumu IIB i III, sprovedena od strane ECOG sa ovom vakcinom u poređenju sa velikim dozama Interferona alfa-2b (HDI) je prekinuta 2001. Ispostavilo se da su HDI efikasnije u smislu prolongiranja preživljavnja bez relapsa bolesti (RFS). Nakon toga je sprovedena studija koja je trebala da ispita moguć aditivni efekat vakcine sa GM2 i HDI. Potvrđeno je da nema inhibicije u odgovoru antitijelima na vakcinu kada se daje sa interferonom i da dolazi do poboljšanja RFS.
Add comment