Vakcine sa dendritičnim ćelijama
Dendritične ćelije (DCs) su najpotentnije antigen prezentujuće ćelije, mogu da se gaje in vitro različitim metodama. Najčešće se pravi kultura dobijena iz periferne krvi od monocita-makrofaga uz stimulaciju sa GM-CSF i IL-4. Potom se ćelije inkubiraju sa peptidnim antigenima i nakon toga se autologe DC vraćaju u cirkulaciju bolesnika, a može se primijeniti i u melanomske metastaze u limfnim žlijezdama. Ova vrsta vakcine se pokazla kao jednostavna za pripremu i veom efikasna pogotovu kada se koriste HLA-A2 vezujući MAA za tirozinaze, Melan-A/MART1 i gp100 antigeni ili peptidi iz MAGE-1 i MAGE-3 koji se vezuju za HLA-A1 zavisno od HLA tipa bolesnika. Kod bolesnika koji ne eksprimiraju ni jedan od ova dva haplotipa koristi se lizat autologih melanomskih ćelija. U ovim studijam je neosporno dokazano da DC pospješuju imunski odgovor na prisutne antigene. Poređenjem ove vakcine sa monohemioterapijom DTIC u metastatskoj bolesti nije registrovana razlika u efikasnosti posmtrajući terapijski odgovor.
Brojne studije sa DC vakcinama potvrdil su da je njihova primjena bezbjedna, da se mogu primijeniti subkutano, intradermalno i intravenski. Ostvaruju signifikantan imunski odgovor na korišćene antigene uz izvjestan klinički odgovor sa mogućim kompletnim remisijama bolesti. Dalje kliničke studije faza III bi trebalo da odrede pravo mjesto ovih vakcina u liječenju melanoma.
Komentar i zaključak
Postavlja se pitanje zbog čega melnomske vakcine pokazuju tako impresivnu antitumorsku aktivnost u prekliničkim studijama, dok u kliničkim studijama to nije slučaj. Poznati su mnogi mehnizmi i teorije koje objašnjavaju izostank imunskog odgovora ili izbjegavanje tumora njegovom delovanju. Jedno od logičnih objašnjenja što vakcine ne mogu da dostignu svoj terapijski potencijal je da same nisu u stanju da prevaziđu toleranciju ili supresiju imunskog odgovora indukovanu tumorima. U prekliničkim studijma je dokazano da su CD8 T-ćelije nosioci potencijalnog kurativnog imunskog odgovora kao i da su CD4+ T-čelije odgovorne za dugotrajno perzistiranje tumor specifičnih CD8 T-ćelija i izlječenje eksperimentalnih životinja. Dok mnoge studije pokazuju signifikantni porast broja spcifičnih T-ćelij na tumorske antigene, njihov broj je, generalno gledano, ispod 1% od cijele populacije T-ćelija, te je jasno da taj broj ne može da dovede do izlječenja.
Teoretski postoji nekoliko načina na koji bi mogli da se prevaziđu ovi problemi i poveća broj tumor specifičnih T-ćelija. 1.) Primjenom složenih antigenskih vakcina pomoću CD8 i CD4 epitopa na veći broj tumorskih antigena, čime bi se ostvario dugotrajan potencijlno kurabilan imunski odgovor. 2.) Pomoću uporedne istovremene stimulacije drugim antigenima. 3.) Blokadom supresije imunskog odgovora pomoću antitijela i malih molekula ili agonista receptora koji posreduju između supresivnih citokina i molekula. 4.) Eliminacijom supresorskih regulatornih T-ćelija. Pojedinačne od ovih strategija ili u kombinaciji bi možda mogle da dovedu do pojačnja antitumorskog imunskog odgovora i efiksnosti vakcina.
U ovom momentu preko 50 kompanija je u toku razvoja 95 različitih kancerskih vakcina od čega je desetak melanomskih. Većina od njih je već u fazi III kliničkih ispitivanja čiji se rezultati mogu očekivati vrlo skoro. Otkrića više specifičnih MAA, efikanijih imunoloških adjuvansa, napredak u razumijevanju mehanizama imunološkog izbjegavanja melanomskih ćelija i nove tehnologije na molekularnom nivou obećavaju dalji napredak u ovoj oblasti.
Kovčin Vladimir, Miroslav Granić, Miroslav Oprić, Dejan Nikolić, Siniša Kojić, Biljana Sredić, Nataša Risrtić
KBC„ Bežanijska Kosa“, Beograd
Add comment