Inkretinski koncept u terapiji dijabetes melitusa tip 2

Dr Đorđije Krnjević, internista endokrinolog

Klinički centar Crne Gore

 

Dijabetes melitus tip 2 kao hronično nezarazno oboljenje koje se karakteriše  poremećenim metabolizmom ugljenih hidrata, masti i proteina, poprima posljednjih godina pandemijske karakteristike. Smatra se da blizu pola milijarde stanovnika Zemlje boluje od dijabetesa, a taj broj se svakodnevno uvećava. Stoga su naučnici u posljednjih dvadesetak godina bili primorani da razvijaju nove, savremene terapijske modalitete kojim bi se omogućila bolja regulacija dijabetesa i spriječio nastanak mnogobrojnih komplikacija koje ovo oboljenje nosi sa sobom. Moderni terapijski pristup između ostalog podrazumijeva i tzv. “inkretinski koncept”. Ovaj savremeni vid liječenja šećerne bolesti tip 2 usmjeren je na povećanje nivoa inkretinskih hormona u cirkulaciji. Inkretini su endogeni regulatorni peptidi koje sekretuju ćelije crijeva i koji stimulišu sekreciju insulina, inhibiraju izlučivanje glukagona i time glikoneogenezu u jetri, a za razliku od drugih ljekova dovode do usporenog pražnjenja želuca, smanjenja apetita, povećanja osjećaja sitosti i smanjenog unosa hrane, što dovodi i do redukcije tjelesne težine. U šećernoj bolesti tip 2 njihovo je izlučivanje tj. dejstvo poremećeno. U ljudskom organizmu dva su osnovna inkretina: glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) koji se izlučuje iz L-ćelija crijeva (ileuma i kolona) i insulinotropni peptid (GIP) koji se izlučuje iz K-ćelija tankog crijeva (duodenum i proksimalni jejunum). Iako i GIP i GLP-1 imaju izražen insulinotropni učinak, samo je GLP-1 smatran potencijalnim kandidatom za terapijsku primjenu u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Kod pacijenata sa DM tip 2 je verifikovan redukovan inkretinski efekat. Poremećaj inkretinskog efekta je rani fenomen u patogenezi DM tip 2, a ne defekt koji dovodi do bolesti.

O inkretinima se po prvi put počelo govoriti još početkom 20. vijeka kada su naučnici Bejls i Starling zapazili da neke supstance koje luče crijeva mogu da stimulišu lučenje insulina iz pankreasa. Tada su pojedinim pacijentima oboljelim od šećerne bolesti u terapiju uključivani kisjeli ekstrakti duodenalne mukoze, koji su trebali da sadrže gastrointestinalne peptide, pa da samim tim i pospješe sekreciju insulina. Ovaj vid liječenja nije pokazao zadovoljavajuće efekte, ali su tada postavljeni temelji novog koncepta tretmana dijabetesa. Tridesetak godina kasnije, tačnije 1932. godine, La Bar prvi put uvodi pojam „inkretin“ opisujući jedan hormon koji se luči iz crijeva i povečava endokrinu sekreciju iz pankreasa. Godine 1964. po prvi put je upotrijebljen pojam „inkretinski efekat“ kada je potvđeno da je oralno unijeta glukoza, zahvaljujući gastrointestinalnim peptidima, prouzrokovala skoro tri puta veći insulinski odgovor od glukoze unijete intravenski. Prekretnica je bila 1994. godina kada je otkriven enzim dipeptidil-peptidaza-4 (DPP-4), čijim dejstvom se poluživot gastrointestinalnih peptida GLP-1 i GIP skraćivao, pa samim tim i anulirao njihov povoljan efekat na insulinsku sekreciju. Ubrzano se radilo na lijeku koji bi, inhibicijom dejstva DPP-4, produžio poluživot navedenih peptida, obezbijedio prolongiranu stimulaciju beta-ćelije pankreasa iz koje se sekretuje insulin, i samim tim doveo do povoljnog efekta na glikoregulaciju. Sve ovo je iskorišćeno kao terapijski model za razvoj nove generacije ljekova, tzv. DPP-4 inhibitora.

Dakle, ovaj koncept liječenja usavršavan je i ispitivan skoro stotinjak godina i svoju punu afirmaciju je doživio početkom 21. vijeka. Naime, 2006. godine od strane FDA (Američka administracija za hranu i ljekove) odobren je prvi agens za oralnu upotrebu iz kategorije inkretinskih ljekova. Ubrzo su se DPP-4 inhibitori pozicionirali kao veoma važni u terapiji dijabetes melitusa tip 2, i kao takvi našli svoje mjesto u svim nacionalnim vodičima dobre kliničke prakse.

Dvije su terapijske mogućnosti bazirane na inkretinima: inkretinski analozi otporni na DPP-4, tj. GLP-1 agonisti, te inkretinski pojačivači, agensi koji sprečavaju razgradnju endogenih inkretina inhibicijom enzima dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) koji ih razgrađuje.

Obije grupe ljekova predstavljaju odličnu alternativu, ali i dopunu terapije u kombinaciji sa antidijabetesnim ljekovima koji odavno imaju svoju primjenu, prevashodno metforminu i preparatima sulfonilureje.

U osnovi dejstva DPP-4 inhibitora jeste njihov inhibitorni efekat na enzim dipeptidil-peptidazu-4 koja skraćuje poluživot peptida GLP-1 i GIP. Unošenjem hrane raste i nivo ovih inkretinskih hormona koji stižu do pankreasa i tu ostvaruju svoje dejstvo na beta-ćeliju. Međutim, enzim DPP-4 ih već nakon 2-5 min u potpunosti razgrađuje. Primjenom ove klase ljekova prolongira se prisustvo ovih peptida u gastrointestinalnom traktu. Dakle, ovi ljekovi praktično funkcionišu kao inkretinski „pojačivači“. Djeluju stimulativno na insulinsku sekreciju, a time i do povećanog preuzimanja glukoze u mišićima, smanjenog stvaranja glukoze u jetri, što na kraju dovodi do pada nivoa šećera u krvi.

Da bi se jedan agens nazvao inkretinom mora zadovoljiti par uslova. Kao prvo treba da se oslobađa nakon unosa hranjivih supstanci, prevashodno glukoze. Dalje, efekat hormona treba da ispoljava samo onda kad dolazi do porasta koncentacije šećera u krvi (glukozno zavisni efekat), a da se efekat smanjuje kada dolazi do normalizacije, tj. pada nivoa šećera u krvi. Na taj način se izbjegava mogućnost da pacijent dovede u stanje naglog pada šećera, tj. hipoglikemije.

GLP-1 ima i mnogobrojne ekstrapankreatičke metaboličke učinke. Poznato je da se receptori za GLP-1 nalaze i na drugim organima i danas se istražuju brojni efekti GLP-1.

 

Tablica 1. Učinak GLP-1 na različite organe

                          Organ                               Dejstvo
         Endokrini pankreasStimuliše lučenje insulina

Inhibira sintezu glukagona

Stimuliše neogenezu beta-ćelija*

Inhibira apoptozu beta-ćelija*

         Egzokrini pankreasInhibira lučenje enzima
         ŽeludacUsporava pražnjenje želuca
         Tanko crijevoUsporava motilitet crijeva
         JetraStimuliše sintezu glikogena
         Masno tkivoInhibira lipogenezu
         Skeletni mišićStimuliše sintezu glikogena
         BubreziStimuliše lučenje natrijuma i H+

Inhibira glomerulsku hiperfiltraciju

         SrcePoboljšava kontraktilnost miokarda

Smanjuje mortalitet bolesnika s akutnim infarktom miokarda

         Centralni nervni sistemInhibira unos hrane

Stimuliše lučenje TSH, LH, vazopresina

Povećava tjelesnu temperaturu

*na animalnim modelima

 

Terapija ljekovima baziranim na inkretinskom efektu našla je svoje mjesto u svim vodičima za liječenje dijabetesa tipa 2, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa ostalim, kako oralnim tako i ljekovima za parenteralnu primjenu, tj. insulinom.

Kod većine pacijenata ljekovi iz ove kategorije se uvode u drugoj terapijskoj liniji, dakle kod onih koji su već bili na terapiji sa metforminom, tiazolidindionima ili preparatima sulfonilureje, ukoliko taj vid terapije nije dao zadovoljavajuće rezultate u smislu adekvatne glikoregulacije. Takođe, dobar efekat postižu i u sadejstvu sa još jednim novijim oralnim agensima iz grupe SGLT2 inhibitora. Kod manjeg broja pacijenata lijek se daje i kao prva linija terapije, odnosno i kao monoterapija (npr. pacijenti kod kojih je kontraindikovano davanje metformina). Značajan pomak u terapiji donijelo je i prisustvo fiksnih kombinacija DPP-4 inhibitora i metformina na tržištu. Benefit se ogleda u boljoj komplijansi, smanjivanju broja tableta koje pacijent dnevno uzima i lakšem doziranju lijeka.

Primjenom ovih ljekova izbjegnute su hipoglikemijske krize kojih se jednako plaše i pacijenti i njihovi ljekari, i često su ograničavajući faktor uspješnog liječenja šećerne bolesti. Ovo je postignuto činjenicom da je efekat isključivo glukozno zavisan, tj. ukoliko je vrijednost glikemije u referentnom opsegu izostaje učinak ovih ljekova. U tome je prednost ove terapije nad preparatima sulfonilureje. Takođe, u liječenju pacijenata sa dijabetesom tip 2 značajno je i da terapijskim pristupom ne povećamo tjelesnu težinu, koja je ionako kod većine ovih pacijenata prekomjerna. Upravo DPP-4 inhibitori imaju neutralan efekat na tjelesnu težinu, dok primjena GLP-1 agonista je čak i redukuje. U posljednje vrijeme akcenat kod liječenja dijabetičara se stavlja na procjenu kardiovaskularnog rizika, tj. procjenjuje se učinak lijeka na ozbiljne kardiovaskularne dogadjaje kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult ili kardiovaskularna smrt. Inkretinski mimetici su po tom pitanju bezbjedni ljekovi, odnosno čak mogu biti razmatrani u sklopu prevencije ozbiljnog kardiovaskularnog događaja, pogotovo GLP-1 agonisti.

Razvoj terapije zasnovanoj na inkretinskom konceptu promijenio je perspektivu tretmana dijabetes melitusa tip 2 tokom protekle decenije. Trenutni razvoj uključuje agoniste GLP-1 receptora sa dužim dejstvom, kombinacije analoga GLP-1 i bazalnog insulina sa fiksnim odnosom, kao i implantabilne osmotske mini pumpe za dugotrajnu isporuku agonista receptora GLP-1. Prvi oralni GLP-1 agonist je u septembru 2019. godine odobren od strane FDA, a inhalacioni analozi GLP-1 vrlo brzo mogu postati stvarnost. Pored toga, oralni pojačivači GLP-1 sekrecije trenutno se istražuju u eksperimentalnim studijama. Kombinacija GLP-1 sa drugim crijevnim hormonima (npr. peptid II, glukagon, gastrin, glukozo zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), sekretin, holecistokinin, vazoaktivni crijevni polipeptid i polipeptid koji aktivira hipofiznu adenilat ciklazu) se takođe nalaze u fokusu istraživanja. Sve je veće interesovanje za primjenu inkretinskog koncepta u drugim oblastima, kao što su dijabetes tip 1, poremećeni metabolizam glukoze, gojaznost, sindrom policističnih jajnika, bezalkoholna masna bolest jetre (NAFLD) / bezalkoholni steatohepatitis (NASH), psorijaza ili čak neurodegeneracija. Dakle, terapijski spektar inkretinskog koncepta u narednim godinama može biti proširen sa dijabetesa i na razne druge indikacije.