Liječenje reumatoloških pacijenata biološkom terapijom

Mr sc. dr  Ana Bulatović,  internista reumatolog
Načelnica Odjeljenja za reumatologiju KCCG

 Prva velika medicinska otkrića  su počela sa pronalaskom kortikosteroida,  za  što su Kendall i Hench  dobili Nobelovu nagradu 1950. god. To je  otvorilo velika terapijska vrata u Reumatologiji.  Nakon toga presudno je bilo otkriće Methotrexata  (MTX) 1950. god. a njegova kontinuirana  primjena  u pacijenata sa reumatoidnim  artritisom (RA) počinje sve od 1962. god. Nakon toga  MTX  je 1988. godine  zvanično registrovan od strane FDA i kao lijek za liječenje RA, psorijaznim artritisom (PsA)  nakon čega on postaje preteča sintetskih bolest modifikujućih ljekova. Već 1973. godine Paul Berg je započeo eru genetskog inžinjeringa spajanjem dva fragmenta DNK od različitih organizama u jednu novu rekombinantnu molekulu. Za ovo otkriće je dobio Nobelovu nagradu 1980. god. što je otvorilo vrata savremene terapije u brojnim granama medicine a naročito Reumatologiji. Kontinuiranim progresom u genetskom inžinjeringu dobijena su monoklonska antitijela – BIOLOŠKA TERAPIJA, koja predstavljaju REVOLUIONARNU TERAPIJU. Ova terapija je promijenila život velikog broja ljudi, pružila im nadu za kvalitetnijim i produktivnijim životom. Iako su autoimune bolesti doživotne i ne postoji izlječenje, edukacija i razumijevanje same patogeneze bolesti, u posljednjih 10. godina je dovela do razvoja novih inovativnih ljekova, poboljšanja liječenja pacijenata, a samim tim smanjenje invaliditeta, produženje životnog vijeka pacijenata i snažnog uticaja na život pacijenta i njegovu porodicu.

Biološki lijek je molekula koja se dobija putem biotehnologije iz biološkog – živog izvora. Ova inovativna terapija se koristi za liječenje brojnih oboljenja, naročito autoimunih. U reumatologiji se koristi u slučajevima kada konvencionalna terapija sa sintetskim bolest modifikujućim ljekovima se nije pokazala efikasnom. Zbog dobijanja složenim tehnološkim postupkom i cijena je višestruko veća od običnih konvencionalnih ljekova. Ovi moćni ljekovi se koriste za liječenje reumatoidnog artritisa, kao i drugih formi artritisa- juvenilni, psorijazni kao i drugih spondiloartritisa, međutim njihova efikasnost  je potvrđena u liječenju ostalih reumatoloških bolesti kao što su: sistemski eritemski lupus, sistemski vaskulitisi, poli/dermatomiozitisi i Sjogrenov sindrom, pokazale su brojne studije. Tokom 2010. godine Evropska liga za borbu protiv reumatizma – EULAR je objavila smjernice za liječenje reumatoidnog artritisa poznate kao T2T “ treat to target “, koje su podrazumijevale rano i agresivno liječenje tj. liječenje do dostizanja cilja.  Postavljen je cilj, a to je remisija ili niska aktivnost bolesti. Pod ranim i agresivnim liječenjem se podrazumijeva i uvođenje kako konvencionalne, a u slučaju nefikasnosti i biološke terapije. Nakon T2T pristupa liječenju reumatoidnog artritisa, isti pristup je 2012. godine i primijenjen za liječenje spondiloartritisa. Na ovaj način se sprečava nastajanje invaliditeta, povećava se kvalitet i trajanje života, bolje psihičko stanje i produktivnost  pacijenata, a takođe se smanjuje mortalitet, koji je kod ovih pacijenata višestruko veći u odnosu na opštu populaciju.

Biološki ljekovi su podijeljeni na osnovu mehanizma djelovanja na: inhibitore b-limfocita, inhibitore citokina TNF-alfa  i interleukina (IL-1, Il-6, IL-17, IL-23), selektivne ko-stimulatorne modulatore t limfocita i male molekule sa biološkim dejstvom – JAK inhibitore. U Crnoj Gori je za reumatološke indikacije trenutno registrovano 10. bioloških ljekova (anti TNF-alpha, anti IL-6, anti CD-20, anti IL-17,  anti-IL – 23) sa indikacijom za artritise kao i anti INF1 za sistemski eritemski lupus i male molekule – inhibitori JAK za indikaciju artritisa . Terapija se uključuje prema aktuelnim smjernicama, i kod određenog broja pacijenata je efikasna, dok se kod drugih ispoljava primarna ili pak sekundarna neefikasnost. U tim slučajevima se terapija mijenja biološkim lijekom sa drugim mehanizmom djelovanja. Biološki ljekovi se daju i kao monoterapija međutim, češće se daju u kombinaciji sa konvencionalnim ljekovima (najčešće MTX), zbog dokazane efikasnosti i smanjene imunogenosti biološkog lijeka.

Svake godine u svijetu se izdvajaju značajni troškovi za liječenje pacijenata sa biološkom terapijom, takođe i Vlada Crne Gore odvaja  više  miliona eura  za biološke ljekove. Zbog toga su u svijetu registrovani Biosimilari. To su biološki ljekovi koji su vrlo slični, ali ne 100% identični, originalnim (referentnim) biološkim ljekovima sa dokazanom istom efikasnošću i bezbjednošću. Proces njihove proizvodnje zahtijva rigorozna testiranja kako bi se dokazalo da su biološki ekvivalentni referentnom lijeku, u pogledu efikasnosti, bezbjednosti, i imunogenosti. Iako nisu identični referentnim ljekovima, biosimilari moraju biti dovoljno slični da pruže iste terapeutske koristi. Njihova dostupnost raste u svijetu i regionu  a prednost su im: isplativost – niže cijene poboljšavaju pristupačnost liječenja za pacijente i zdravstvene sisteme, dostupnost: više pacijenata može pristupiti biološkim tretmanima, uključujući one koji su se ranije suočavali s finansijskim preprekama. Zatim podjednaka efikasnost i bezbjednost: klinička ispitivanja ne pokazuju značajne razlike u efikasnosti, bezbjednosti ili imunogenosti u poređenju sa referentnim biološkim ljekovima, kao i dobra konkurencija koja  pokreće farmaceutski napredak i inovacije.  Zbog dokazane podjednake  efikasnosti i bezbjednosti u skadinavskim zemljama se pristupilo i zamjeni bioloskog lijeka  sa biološki sličnim lijekom. U tom trenutku je postojala je i određena zabrinutost zbog prelaska s originalnih bioloških ljekova na bioslične ljekove. Skadinavska  studija  NOR-SWITCH je  pokazala  da nema  štetnih efekata takve promjene. Nije bilo dokaza o bilo kakvim klinički relevantnim razlikama u zadržavanju u liječenju u ovoj velikoj studiji koja je upoređivala biosimilarne i referentne bDMARD. Ovi rezultati podržavaju ekvivalenciju biosimilara i referentnih proizvoda među dostupnim proizvodima na tržištu. Indikacije za upotrebu biosimilara zavisiće o regulatornim zahtjevima u različitim regijama i lokalnim patentnim zakonima i datumima isteka patenta. U dosadašnjoj reumatološkoj praksi u Crnoj Gori  terapija sa biosimilarima se pokazala efikasnom i bezbjednom. Uvođena je kod pacijenata kao prvi biološki- biološki slični lijek. Do sada nije bilo prevođenja s originalnih bioloških ljekova na bioslične ljekove istog mehanizma djelovanja.

Zaključujemo sa citatima Alberta Einsteina koji  je rekao da: “Svijet koji smo stvorili je slika naših misli. Ne možemo ga promijeniti ako ne promijenimo način na koji razmišljamo” kao i da:  “Umjetnost života leži u stalnom prilagođavanju okolini.” – Okuzo,  a sve u korist dobrobiti društva i članova zajednice.

Reference:

1. Weinblaitt ME. Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: A Quarter Century of Development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013; 124: 16–25.
2. nobelprize.org
3. eular org > EULAR Recommendations: Recommendations for management
4. Birnbaum H, Pike C, Kauffman R, Maynchenko M, Kydolezi Y, Cifaldi M. Societal cost of rheumatoid arthritis patients in the US.Current Medical Research and Opinion. Vol 26, 2010.
5. Raciborski F, Klak A, Kwiatkowska B. Indirect costs of rheumatoid arthritis. Reumatologia.2015; 53:268-275.
6. Keystone EC, Rampakakis E, Movahedi M, Cesta A, Stutz M, Sampalis JS, Nantel F, Maslova K, Bombardier Toward Defining Primary and Secondary Nonresponse in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Anti-TNF: Results from the BioTRAC and OBRI Registries7. The Journal of Rheumatology July 2019, jrheum.19010
7. Schaeverbeke T, Truchetet ME, Kostine M, Barnetche T, Bannwarth B,Richez C. Immunogenicity of biologic agents in rheumatoid arthritis patients: lessons for clinical practice. Rheumatology, Volume 55, Issue 2, February 2016, Pages 210–220.
8. Odluka o izmjenama i dopunama Odluke o utvrđivanju Liste ljekova (“Službeni list Crne Gore”, br. 006/20 od 31.01.2020
9. Zlatković-Švenda, R. Stojanović, S. Šipetić-Grujičić, F. Guillemin (2013). Prevalence of rheumatoid arthritis in Serbia
10. http://ema.europa.eu
11. Zrubka, Economic aspects of biosimilar competition in Hungary: The treatment of rheumatic disorders
12. Simoens, S., & Vulto, A. G. “Biosimilars: Market Access and Challenges.” Frontiers in Pharmacology, 2016.
13. Updated FDA-approved biosimilars: FDA Biosimilars Website;  EMA list of authorized biosimilars: EMA Biosimilars Website
14. World Preview 2019, Outlook to 2024, 12th Edition (June 2019). Dostupno na: https://info.evaluate.com/rs/607-YGS-164/images/EvaluatePharma_World_Preview_2019.pdf.
15. IQVIA Institute’s report titled The Global Use of Medicines 2023: Outlook to 2027. igvia.com
16. Horta-Baas G. Patient-Reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: A Key Consideration for Evaluating Biosimilar Uptake? Patient Relat Outcome Meas. 2022 Mar 30;13:79–95.
17. Ji-Won Kim  et al. Real-world observational study of biosimilars in inflammatory arthritis treatment: a systematic literature review. 2021 Jan;21(1):57-73.
18. Nabi H, et al. Comparative effectiveness of two adalimumab biosimilars in 1318 real-world patients with inflammatory rheumatic disease mandated to switch from originator adalimumab: nationwide observational study emulating a randomised clinical trialAnn Rheum Dis. 2021;annrheumdis–2021–
19. Di Giuseppe D, et al. Comparison of treatment retention of originator vs biosimilar products in clinical rheumatology practice in SwedenRheumatology (Oxford). 2021:keab933.