Methotrexat – zlatni standard liječenja reumatskih bolesti

Dr Ana Bulatović, internista-reumatolog

Odjeljenje za reumatologiju

Klinički centar Crne Gore            

 

Metotreksat (MTX) je lijek koji se više od 50 godina primjenjuje u medicini za liječenje različitih bolesti. Istraživanja tokom 1947. Godine, koje predvodio Sidni Farber, su pokazala da aminopterin, hemijski analog folne kiseline, koji je prethodno sintetisao indijski naučnik Yellaprada Subbarao, može da indukuje remisiju (odsustvo bolesti)  kod djece sa akutnom limfocitnom leukemijom. Istraživanje se baziralo na podacima pozitivnim efektima dijeta deficitarne folnom kiselinom, što može dovesti do poboljšanja kliničke slike. Mehanizam djelovanja u to vrijeme je bio nepoznat, ali se znalo da usporava diobu ćelija i njihovo umnožavanje.  Studije na životinjama objavljene 1956. godine su pokazale da terapijski efekat metotreksata je mnogo bolji od prethodno korišćenog aminopterina, tako da je njegova klinička upotreba napuštena u korist metotreksata. MTX je znači inicijalno korišćen kao citostatik.  Ovaj lijek je godinama nakon toga bio ispitivan za tretman, kako mnogih drugih vrsta karcinoma  tako i za druga nekancerogena oboljenja. Ono što je godinama pokazano jeste da su antikancerogeni efekti lijeka prisutni samo kod primjene visokih doza lijeka. Kada se upotrebljava u niskim i povremenim (nedjeljnim) dozama, MTX ispoljava svoje protiv-zapaljenske efekte, tako što suprimira disregulisani imunski sistem. Tokom 1988. godine ovaj lijek je  zvanično odobren od strane FDA za terapiju reumatoidnog artritisa i od tada se njegova primjena značajno povećala. Skorašnje studije su pokazale da je primjena MTX povećana sa 5 na 90% u Finskoj i sa 25 na 90% u SAD. Sada se MTX u reumatologiji koristi u liječenju i drugih bolesti, uključujući psorijazni artritis, juvenilni artritis, polimiozitis, lupus, sklerodermu i dr. Takođe svoj efekat je pokazao i u drugim autoimunim bolestima kao što je Kronova bolest, psorijaza, sarkoidoza  i dr. MTX se nalazi na WHO listi esencijalnih ljekova (posljednja verzija 2017).

Sada je poznat tačan mehanizam djelovanja Methotreksata. On inhibira enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR), koji učestvuje u sintezi tetrahidrofolata koji je esencijalan za sintezu DNK. Folat je takođe potreban za sintezu svih purina purin baza, tako da inhibicija ovog enzima sa MTX inhibira sintezu NK, RNK, timidilata i proteina.  Metotreksat dejstvuje specifično tokom DNK i RNK sinteze, i iz tog razloga on je citotoksičan u toku S-faze ćelijskog ciklusa. Iz tog razloga je logično da on ima toksičniji efekat na ćelije koje se brzo dijele (kao što su maligne, mijeloidne ćelije krvne loze, ćelije gastrointestinalnog trakta, oralne mukoze i reproduktivnog sistema. Na taj način  se inhibira rast i proliferacija non-kancerogenih ćelija, što dovodi do nuspojava.  Međutim kada se daje u malim dozama većina neželjenih efekata ovog lijeka se ne pojavljuje, ili su efekti krajnje blagi i lako se mogu kontrolisati.

Liječenje reumatoidnog artritisa sa MTX  treba dopuniti primjenom folata u dozi od 5 mg  koja se daje  24h nakon MTX. Primjena folata ima za cilj da smanji netoleranciju, najčešće mučninu i spriječi pojavu  megaloblastne anemije. MTX je u Crnoj Gori dostupan u dva glavna oblika: tablete i rastvor za injekcije. Uobičajena doza u reumatologiji je od početnih 10-12.5 mg do maksimalno 25 mg nedjeljno. Dozira se samo jedanput nedjeljno, uvijek u istom danu u nedjelji.  Dozu i administraciju lijeka određuje ljekar imajući u vidu težinu bolesti i individualnost pacijenta. Ukoliko se lijek oralno uzima, može se uzeti u jednoj dozi, ili se doza može podijeliti na više doza u toku tog jednog dana. Tablete se mnogo bolje resorbuju ukoliko se uzimaju prije obroka, najbolje sa vodom, ali su tada najčešća gastrointestinalna neželjena dejstva. U slučaju nepodnošenja oralnog oblika (mučnina, nelagodnost u stomaku, povraćanje, gubitak apetita, proliv),  pristupa se parenteralnom načinu administracije. U tom slučaju injekcije se mogu davati intravenski, intramuskularno ili potkožno, slično insulinskim injekcijama. Lijek dat kao injekcija značajno se bolje resorbuje i ne dovodi do pojave stomačnih tegoba. Intravenski oblik se ne praktikuje u reumatologiji, međutim intramuskularni oblik pored svojih prednosti ima i svoja ograničenja. Jedno od njih je pojava granuloma na mjestu primjene a takođe i pojava većih organizovaih hematoma, koji su naročito izraženi kod pacijenata koji koriste konkomitantnu antikoagulacionu i antiagregacionu terapiju. Iz tog razloga sve se više u svijetu i kod nas ordinira  subkutani oblik primjene a zbog najmanje neželjenih dejstava i najveće bioraspoloživosti. Od ostalih neželjenih dejstava može se naći negativan uticaj na hematopoezni system, kada se verifikuje smanjen broj leukocita što povećava rizik od infekcija. Broj trombocita i eritrocita može biti takođe smanjen. Anemiju pogoršava postojanje bolesti bubrega ili  uzimanje malih doza folne kiseline kao i neki ljekovi. Pojava kašlja i otežanog disanja vrlo se rijetko sreće kod pacijenata. Međutim, ono što najviše interesuje naše pacijente jeste to da nijesu zabilježeni slučajevi opadanja kose na ovim dozama lijeka.

Drugu vrstu neželjenih efekata čini pojava afti u ustima ili osipa po kožI, što je vrlo rijetko. Upotreba MTX je u rijetkim slučajevima povezana sa limfomima. Oštećenje funkcije jetre (fibroza jetre) obično se sreće samo u prisustvu i drugih hepatotoksičnih faktora (alkohol i sl.). Uvećanje aktivnosti jetrinih enzima je razlog smanjenja doze lijeka ili njegovog potpunog prekidanja dok se ove vrijednosti ne normalizuju.

Iz ovog razloga neophodno je raditi redovne analize krvi tokom terapije MTX-om. Na početku liječenja se rade uvodni testovi, a nakon toga kontrolni testovi krvi se uzimju više puta u toku prvih mjeseci liječenja, a potom periodično. Redovno se kontroliše krvna slika, jetrini enzimi, azotne materije. U slučaju pojave kašlja ili gušenja neophodno je uraditi RTG srca i pluća. Rizik od pojave infekcija kod pacijenata koji uzimaju MTX nije povećan, ali neke od infekcija mogu imati nešto teži tok. Strah od teških nuspojava tradicionalnih ljekova može se izbjeći individualnim određivanjem terapije, edukacijom  i pažljivim nadzorom bolesnika.

Ono što karakteriše autoimuna oboljenja jeste pojava bolesti u ranijoj starosnoj dobi. Pojedine bolesti se javljaju u različitoj incidenciji po starosti i polu. Kod mlađih pacijenata u reproduktivnom dobu se uvijek nameće pitanje planiranja potomstva. MTX dovodi do oštećenja fertiliteta, oligospermije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje, embriotoksičnosti, abortusa, fetalnih defekata. Iz tog razloga je potrebna detaljna edukacija pacijenta, precizno planiranje porodice, što znači obustava lijeka u trajanju od pet menstrualnih ciklusa kod žena i 5 mjeseci kod muškaraca ili, ako se ne planira porod, obavezna upotreba kontraceptivnih sredstava.

Metotreksat ispoljava svoje dejstvo 6 nedjelja nakon početka liječenja, ali početak dejstva može da se očekuje u periodu i do 3 mjeseca. Prema EULAR smjernicama iz 2016. godine MTX je prva linija liječenja ranog reumatoidnog artritisa kao i psorijaznog artritisa. Prema T2T (liječenje do dostizanja cilja) smjernicama  postoji jasna preporuka da se ranije i agresivnije započinje liječenje artritisa a samim tim će se uvećati šanse za uspostavljanje stabilne remisije bolesti i sprječavanje pojave invaliditeta. Takođe, smanjuju se stope mortaliteta zbog brojnih pratećih bolesti. Liječenje MTX obično je dugotrajno i treba ga nastaviti najmanje  12 mjeseci i poslije postizanja stabilne kliničkih remisije bolesti.

Revolucionarnim pronalaskom Methotrexata, neiscrpnim pedesetogodišnjim podacima koji se svakodnevno dobijaju iz kliničkih studija, kao i podataka iz svakodnevne kliničke prakse, potvrđena je veoma velika vrijednost lijeka u kontroli bolesti, smanjenju mortaliteta i  invaliditeta pacijenata sa reumatskim bolestima. Kod pacijenata je zabilježeno drastično produženje životnog vijeka  pacijenta i snažno pozitivno uticanje na život pacijenta i njegovu porodicu. Iz svega navedenog, zbog ogromnog benefita za liječenje sa MTX, kao i malog rizika po pacijenta, može se reći da se radi o zlatnom standardu za liječenje pacijenata sa reumatskim i autoimunim bolestima.

Iako su autoimune bolesti doživotne i ne postoji izlječenje, edukacija i razumijevanje same patogeneze bolesti, zajednička saradnja pacijenta i ljekara je od ključnog značaja za dobar terapijski ishod.