Novi biomarkeri akutnog oštećenja bubrega u kliničkoj praksi

bubreziAkutno oštećenje bubrega (AOB) je relativno nov klinički pojam koji se definiše kao naglo opadanje bubrežne funkcije. AOB je dosta širi termin od termina „akutna bubrežna insuficijencija“ i obuhvata čitav spektar stanja od subkliničkih promjena bubrežne funkcije do akutne bubrežne insuficijencije koja zahtijeva liječenje dijalizama.

Incidenca akutnog  oštećenja bubrega (AOB) varira od 5% kod ukupno hospitalizovanih bolesnika do 30 do 50 % kod bolesnika hospitalizovanih u jedinicama intenzivnog liječenja. U kliničkoj praksi AOB se obično dijagnostikuje mjerenjem nivoa serumskog kreatinina koji je nepouzdan indikator akutnih promjena bubrežne funkcije, naročito jer zavisi od životne dobi, pola, mišićne mase i mišićnog metabolizma, te hidracije pacijenta. Gubitak bubrežne funkcije i do 50 % ne mora uticati na koncentraciju serumskog kreatinina. Tokom akutnih promjena u glomerularnoj filtraciji, nivo serumskog kreatinina nije pouzdan marker funkcije bubrega. Porast vrijednosti kreatinina verifikuju  se tek nakon nekoliko dana. Diureza  se  smatra  relativno  pouzdanim    markerom   bubrežne   funkcije,   prije   svega   markerom    oštećenja  tubula.  Međutim,  zbog  složenosti  veze  sa  JGF (jačinom glomerularne filtracije) i  funkcijom  tubula  interpretacija  diureze  bez  istovremene  biohemijske  analize  urina  može  nas  često  dovesti  do  pogrešnih zaključaka. Npr,  validnost  satne  diureze  kao  pokazatelja  AOB  pri  korišćenju diuretika je diskutabilna. Teška oligurija i  anurija  najčešće  ukazuju  na  postojeće  oštećenje  tubula ali mogu biti i posledica opstrukcije urinarnog trakta npr. zapušenim urinarnim kateterom ili tromboze vaskularne peteljke bubrega. Imajući   u   vidu   ograničenja   u   interpretaciji   vrijednosti   serumskog   kreatinina   i   satne   diureze   kod  teško  oboljelih,  jasna  je  potreba  za  novim,  senzitivnijim  i  specifičnijim  markerima  bubrežne  funkcije.   Tokom   prethodne   dvije   decenije   došlo   je  do  identifikacije  velikog  broja  serumskih  i  urinarnih biomarkera koji bi mogli da omoguće raniju dijagnozu  i  predvide  tok  AOB,  a  među  najčešće  istraživanim   su   Neutrophil   Gelatinase-Associated  Lipocalin  (NGAL),  Kidney  Injury  Molecule-1  (KIM-1), cistatin C, L-type fatty acid-binding protein (L-FABP) kao i interleukin 18.

Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) – Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) je protein mase 21 kDa koji sintetišu ćelije imunog sistema, hepatociti i bubrežni tubulociti. In vitro studije na kulturama humanih proksimalnih tubulocita su pokazale značajno povećanu ushodnu regulaciju NGAL kao posledicu ishemijskog oštećenja ćelija. NGAL se može odrediti enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) metodom iz uzoraka urina i plazme. Veći broj studija sa teško oboljelim pacijentima potvrdio je da povišeni nivoi NGAL mogu da predvide nastajanje AOB. Kod kardiohirurških pacijenata vrijednosti NGAL nakon kardiopulmonalnog bajpasa mogu da predvide mortalitet i nastajanje AOB u ranom postoperativnom periodu kako kod odraslih tako i kod djece. Šta više, porast vrijednosti NGAL prethodio je porastu  vrijednosti serumskog kreatinina za 1-3 dana. Skorašnja studija je pokazala da NGAL može da predvidi nastajanje kardiorenalnog sindroma kod pacijenata sa akutnom srčanom insuficijencijom. NGAL se pokazao i kao prediktor teškog postoperativnog AOB nastalog nakon transplantacije jetre.

Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) – Kidney  Injury  Molecule-1  (KIM-1)  je  transmembranski protein  proksimalnih tubulocita mase 104 kDa. Jedinstven je po tome što se ne može naći u normalnim bubrezima dok se značajan porast ekspresije i izlučivanja KIM-1 vidi tek nakon ishemije  bubrega  ili dejstva toksina ali i u brojnim drugim  patološkim  stanjima. Dobar je prediktor nastanka AOB.

Cystatin C- Cystatin  C  je  inhibitor  proteaza,  mase  13  kDa  koji sintetišu sve ćelije sa jedrom. Izlučuje se putem bubrega  glomerularnom  filtracijom  da  bi  se  skoro  potpuno reapsorbovao u proksimalnim tubulima. Zato  koncentracija  cistatina  C  u  serumu  korelira  sa JGF i kao biomarker je superiorna u odnosu na serumski kreatinin jer njegova produkcija ne zavisi od  mišične  mase,  godina  i  pola.  Serumski  cistatin  C se ipak ne može smatrati pravim markerom AOB jer njegove vrijednosti nisu direktni marker oštećenja bubrega  već  promjene  u  JGF. S  druge  strane,  bilo  koji proces koji ošteti proksimalne tubule može da poremeti reapsorpciju cistatina C i tako poveća njegovu koncentraciju u urinu čineći urinarni cistatin C  na  taj  način  pravim  markerom  AOB. Određuje  se ELISA metodom iz seruma i urina. U uslovima AOB,  vrijednosti  cistatina  C  u  serumu  su  povišene  i  1-2  dana  prije  nego  što  se  uoči  porast  serumskog  kreatinina.

L-type fatty acid-binding protein – L-type fatty acid-binding protein (L-FABP) se eksprimira u ćelijama proksimalnih tubula bubrega. Pod dejstvom hipoksije uzrokovane smanjenjem peritubularnog protoka krvi dolazi do povećanog izlučivanja L-FABP urinom.Određuje se iz uzoraka urina ili krvi ELISA metodom. Značaj ovog markera kao prediktora AOB je demonstriran kod više različitih grupa teško oboljelih bolesnika.