Prof. dr Olgica Mihaljević
Katedra za patološku fiziologiju
Fakultet Medicinskih nauka Univerzitet u Kragujevcu, Srbija
COVID-19 je zarazna bolest uzrokovana teškim akutnim respiratornim sindromom korona virus 2 (SARS-CoV-2), koja je nakon pojave u Vuhanu, u kratkom vremenskom periodu poprimila pandemijske razmjere. Osnovne karaketeristike SARS-CoV-2 su visok kapacitet virulencije i brza prenosivost, prvenstveno putem aerosolnih kapljica. Ulazak virusa u ćelije domaćina posredovan je vezivanjem SARS-CoV-2 spike proteina za receptor za angiotenzin konvertujući enzim 2 (ACE2), eksprimiran na odgovarajućim ćelijama: alveolarne ćelije tipa II, ćelija miokarda, enterociti, neuroni, ćelije proksimalnih bubrežnih tubula i vaskularne endotelne ćelije. Prekomjerno zapaljenje tokom virusne infekcije rezultira lokalnim oštećenjem tkiva, sa tendencijom širenja i nastanka sistemskog inflamatornog odgovora uz prateću multiorgansku disfunkciju. Drugim riječima, početna faza bolesti odgovarala bi replikaciji virusa u ćelijama domaćina, dok bi progresija bolesti bila posljedica prekomjernog imunskog odgovora i razvoja tzv. “citokinske oluje”.
COVID-19 ima širok spektar kliničkih manifestacija koje variraju od asimptomatskih, preko blago simptomatskih (u oko 80% slučajeva) (groznica, mijalgija, umor i suv kašalj) do teške kliničke slike sa akutnim respiratornim distresom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (oko 10% pacijenata).
Dostupni literaturni podaci ukazuju na značajno izmijenjenu hemostatsku funkciju kod pacijenata sa COVID-19, koja korelira sa težinom bolesti, i uglavnom je povezana sa nepovoljnim ishodom. Najprepoznatljiviji laboratorijski nalazi podrazumijevaju povećanje koncentracije D-dimera, produženo protrombinsko vrijeme sa ili bez blagih promjena u aktiviranom parcijalnom tromboplastinskom vremenu, promjene u broju trombocita u smislu trombocitopenije ili rjeđe trombocitoze, kao i povećanje koncentracije fibrinogena (obično u početnim fazama bolesti).
Ranije sprovedena histopatološka ispitivanja potvrdila su povećanu incidencu venskih i arterijskih tromboza (mikrotromboze pluća, akutnog infarkta miokarda i moždanog udara) kod pacijenata sa COVID-19. Pretpostavlja se da je SARS-CoV-2 indukovana koagulopatija posljedica endotelne disfunkcije i poremećaja mikrocirkulacije nastalih u uslovima delovanja povećane koncentracije medijatora inflamacije. Nakon vezivanja SARS-CoV-2 za ACE2 receptore na endotelnim ćelijama, dolazi do povećanja koncentracije angiotenzina II i jačanja proinflamatornih i prokoagulacionih svojstava endotela (stimulacijom sinteze PAI-1 (inhibitor aktivatora plazminogena), međućelijskog adhezionog molekula (ICAM-1) i molekula adhezije vaskularnih ćelija (VCAM-1)). Interakcija virusa sa pomenutim receptorima odgovorna je i za stimulaciju kalikrein-kinin sistema i nastanak “kininske oluje” a time i povećane vaskularne propustljivosti. S druge strane, P selektin porijeklom endotelnih ćelija indukuje sintezu tkivnog faktora (TF), transmembranskog receptora za aktivisani faktor VII koagulacije. TF biva dodatno stimulisan neutrofilnim leukocitima na koje utiču proinflamatorni citokini: interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) i tumor nekroze faktora alfa (TNF-α). Prekomjerna aktivacija sa reverznom transendotelom migracijom neutrofila kod pacijenata sa COVID-19 uzrokuje COVID-19 endotelitis (usljed oslobađanja slobodnih kiseoničnih vrsta iz unutrašnjosti ćelija), sa posljedičnom difuznom mikrovaskularnom trombozom kod kritično obolelih.
Još jedan od etioloških faktora bitnih za patogenezu poremećaja hemostaze kod COVID -19 bila bi intenzivirana aktivacija sistema komplementa, sa povećanjem koncentracije C3 i C5a komponenti, koje mogu dodatno potencirati TF-zavisni put koagulacije. Kod pacijenata sa ARDS sindromom endotelnu disfunkciju takođe promoviše povećan viskozitet krvi usljed narušene razmjene gasova, hipoksične plućne vazokonstrikcije i time smanjene perfuzije pluća. Naposljetku, niska koncentracija kalcijuma koja se viđa kod teških oblika COVID-19 mogla bi biti povezana sa hemostatskim komplikacijama. S obzirom da je kalcijum neophodan za ulazak SARS-CoV-2 u ćelije domaćina, prekomjerna “potrošnja” istoga kod težih oblika infekcije bila bi potencijalno objašnjenje za povezanost serumske kalcemije sa COVID-19 koagulopatijom. Ne smije se zanemariti ni činjenica da se kod pacijenata sa COVID-19 može javiti smanjenje antikoagulantne aktivnosti plazme usljed smanjenja antitrombina i aktiviranog proteina C.
COVID-19 indukovana koagulopatija predstavlja važan dio kliničke prezentacije bolesti, koji značajno doprinosi ukupnom mortalitetu. Klinički se uglavnom prezentuje kao tromboembolija, rjeđe kao potrošna koagulopatija sa krvarenjem. Patofiziološki aspekti poremećaja hemostaze kod COVID-19 rezultat su kompleksne interakcije više faktora: od ACE2 disbalansa, endotelne disfunkcije, aktivacije koagulacione kaskade, prekomerne aktivacije i agregacije trombocita, dejstva komponenti sistema komplementa do hipoksije, niske serumske koncentracije kalcijuma i redukovane fibrinolize.
Literatura:
- Joly BS, Siguret V, Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med 2020;46(8):1603-6.
- Thachil J , T ang N, G ando S , e t al. Laboratory haemostasis monitoring in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18(8):2058-60.
- Conway EM, Mackman N, Warren RQ, et al. Understanding COVID-19-associated coagulopathy. Nat Rev Immunol 2022; 22: 639-49.
