Rezistencija virusa humane imunodeficiencije na antiretrovirusne ljekove

Dr Snežana Dragaš, mr sci med.
Spec. infektolog, uže specijalista virusolog
Klinika za Infektivne bolesti, Klinički Centar Crne Gore

Infekcija virusom humane imunodeficiencije (engl. Human Immunodeficiency Virus, HIV) predstavlja i dalje veliki problem javnog zdravlja i veliki izazov za čovječanstvo na globalnom nivou. Dug životni ciklus domaćina u kombinaciji sa efikasnom transmisijom, relativno dugim periodom neizraženih simptoma bolesti, doveo je do nastanka jedne od najvećih epidemija zaraznih bolesti u svijetu ⁽¹⁾. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i UNAIDS-a (UN Joint Programme on HIV/AIDS) od početka HIV epidemije do kraja 2023. godine u svijetu je oko 88.4 miliona osoba nficirano HIV-om i oko 42.3 miliona ljudi je umrlo od posljedica HIV/AIDS-a, globalno oko 39.9 miliona ljudi je živelo i 1.3 miliona novoinficirano sa HIIV-om u 2023. godini⁽²⁾. Tokom posljednjih decenija došlo je do postepenog smanjenja broja novoinficiranih i smanjenja broja smrtnih slučajeva povezanih sa HIV/AIDS-om na globalnom nivou, što predstavlja veliki napredak zahvaljujući trudu i naporima u borbi protiv pandemije⁽²⁾. Od strane Ujedinjenh nacija promovisan je prvi svjetski dan borbe protiv ove bolesti 1. decembra 1988. godine sa ciljem kontrole HIV infekcije uz promovisanje potreba za kontinuiranom dostpnošću ljekova za liječenje, važnost testiranja i promjena svijesti i odnosa javnosti prema osobama koje žive HIV-omom⁽³⁾.

Virus humane imunodeficijencije je RNK virus, koji pripada rodu Lentivirs i familiji Retroviridae ⁽⁴⁾. Ovaj virus se odlikuje izrazitom genetičkom varijabilnošću, kojoj doprinosi intenzivna replikacija (umnožavanje) virusa u organizmu domaćina (10⁹-10¹⁰ viriona/dan), visoka stopa mutacija i rekombinacija koje za rezultat imaju nastanak velikog broja genetski srodnih varijanti virusne populacije, nazvanih kvazispecijesi, čiji se sastav i genetička struktura stalno mijenjaju unutar inficirane osobe⁽⁵⁾. Genetički diverzitet HIV-a uključuje postojanje dva tipa virusa: HIV-1 i HIV-2, od kojih je HIV-1 najzastupljeniji u svijetu i podijeljen je u četiri grupe: M (engl. main), N (engl. new), O (engl. outlier), i P (engl. pending) od kojih je Grupa M odgovorna je za pandemiju HIV infekcije⁽⁶⁾. Virus humane imunodeficijencije napada imunski sistem, posebno CD4 ćelije (T ćelije), koje su vitalne za borbu protiv infekcija dovodeći organizam do stanja imunodeficijencije po čemu je i dobio naziv.  Ukoliko se ova infekcija ne liječi, dalji razvoj simptoma može dovesti do sindroma stečene imunodeficijencije-AIDS-a (engl. Acquired Immune Deficiency Syndrome)⁽⁵⁾.

U liječenju HIV infekcije primjenjuje se  visoko aktivna antiretrovirusna terapija, HAART (engl. High Active Antiretroviral Therapy) koja se pokazala efikasnom u kontroli progresije bolesti, produženju i poboljšanju kvaliteta života. Cilj primene HAART-a je maksimalna supresija virusne replikacije, što omogućava rekonstituciju imunskog sistema i smanjuje prenos infekcije ⁽⁷⁾. Prvi anitetrovirusni lijek zidovudin ili azidotimidin (AZT) je prvi lijek koji je dobio odobrenje američke Agencije za hranu i ljekove FDA (engl. U.S. Food and Drug Administration) za liječenje AIDS-a 1987. godine i pripadao je klasi ljekova poznatih kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze ili NRTI, koji je inicijalno sintetisan kao potencijalni lijek za liječenje karcinoma koji se pokazao neefikasnim za liječenje istih, potom je 1980-ih uključen u program za identifikaciju ljekova za liječenje HIV/AIDS-a. Najraniji antiretrovirusni ljekovi razvijeni su prije nego što su mnoge dijagnostičke metode za HIV-a bile dostupne, razvoj laboratorijskih testova za mjerenje količine virusa i broja CD4+ ćelija ubrzao je napredak u razvoju ljekova⁽⁸⁾. Do sada je od strane Američke agencije za ljekove i Evropske agencije za ljekove (EMA, engl. European medicines agency) u cilju liječenja HIV-a odobreno preko 30 antiretrovirusnih (ARV) ljekova, pojedinačno ili u kombinaciji koji su klasifikovani u 6 glavnih klasa shodno mehanizmu djelovanja: nukleozidni i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI, NNRTI), inhibitori proteaze (PI), inhibitori integraze (IN), inhibitori fuzije i inhibitori koreceptora^(9,10). U upotrebi su i novi antiretrovirusni ljekovi kod pacijenata neuspješno liječenih multiplom antiretrovirusnom terapijom kod kojih je došlo do razvoja kompleksnih obrazaca mutacija na ljekove kao i najnovije odobrena klasa postadsorpcionih inhibitora u vidu antitijela⁽¹¹⁾. Većina aktuelnih protokola u liječenju HIV-1 infekcije preporučuje  primjenu kombinacije od najmanje 3 antivirusna lijeka iz različitih klasa sa tendencijom smanjenja broja ljekova, u cilju smanjenja neželjenog efekta terapije i troškova liječenja usljed dugogodišnje upotrebe ljekova. Od 2015. godine, u skladu je sa preporukama koje izdaje „European AIDS Clinical Society“ (EACS) započelo se sa tzv. „treat all“ praksom koja podrazumijeva da broj CD4 limfocita više ne predstavlja kriterijum za uvođenje terapije, već se liječenje preporučuje svim HIV inficiranim osobama⁽¹²⁾.

Napredak u antiretrovirusnoj terapiji (ART) dramatično je poboljšao prognozu za osobe koje žive sa HIV-om, omogućivši mnogima da vode dug i zdrav život, zahvaljujući tome sada govorimo o „HIV-u i starenju“. Međutim, efikasnost HAART-a može biti ugrožena rezistencijom na HIV, stanjem u kojem virus mutira i postaje manje osjetljiv, ili čak ne reaguje, na ljekove. Otpornost na HIV predstavlja značajan problem u liječenju HIV-a jer ograničava mogućnosti liječenja, povećava troškove zdravstva i povećava rizik prenosa sojeva otpornih na ljekove⁽¹³⁾.

Poznato je da HIV veoma brzo mutira kao dio procesa replikacije. Ova visoka stopa mutacije omogućuje virusu da razvije otpornost na određene ljekove ako se ne uzimaju kako je propisano ili ako je virus izložen suboptimalnim nivoima tih ljekova. Pojava rezistencije HIV-a na antiretrovirusne ljekove onemogućava potpunu supresiju virusne replikacije, ograničava efikasnost HAART-a i zavisi od niza faktora vezanih za virus, terapiju i vezanih za pacijenta. Rizik od dobijanja rezistentnog soja virusa je povezan sa prevalencijom i rasprostranjenošću rezistencije virusa otpornog na ljekove kod HIV inficiranih osoba. Činioci koji doprinose rezistenciji HIV-a uključuju nedosljedno pridržavanje uzimanja ljekova (adherenca), suboptimalne doze ljekova i već postojeće sojeve otporne na ljekove. Kada se razvije rezistencija, virus može preživjeti i razmnožavati se čak i u prisustvu ljekova koji su ga prethodno potisnuli⁽¹⁴⁾.

Izvođenje testova rezistencije je danas uključeno u standardne protokole za praćenje i liječenje HIV pozitivnih osoba⁽¹²⁾. Otpornost na HIV prvenstveno se razvija kroz genetske mutacije u genomu virusa koje se mogu pojaviti u nekoliko ključnih proteina na koje je usmjeren HAART, kao što su reverzna transkriptaza, proteaza i integraza. Inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori proteaze i inhibitori integraze su ljekovi koji ometaju različite faze životnog ciklusa HIV-a. Kada HIV naiđe na te ljekove, može mutirati na način koji mu omogućuje da zaobiđe blokirajuće djelovanje lijeka, smanjujući njegovu efikasnost⁽¹⁵⁾.

Rezistencija na antiretrovirusne ljekove dijeli se na primarnu (engl. Transmitted drug reisstence-TDR) ili rezistencija kod neliječenih osoba i terapijsku (sekundarnu) rezistenciju pod kojom podrazumijevamo razvoj rezistencije uz primenu HAART-a. Kada se akumuliraju mutacije rezistencije, HIV  kod inficirane osobe može postati rezistentan na više ljekova, poznato kao MDR (engl. Multi drug resistance). Takvi slučajevi predstavljaju znatan izazov u liječenju, često zahtijevajući kombinaciju novijih ljekova i naprednih tehnika praćenja. Blagovremeno otkrivanje primarno rezistentnih sojeva virusa na antiretrovirusne ljekove je veoma značajno kako bi se odabrala odgovarajuća kombinacija ljekova⁽¹⁵⁾.  Podaci u svijetu o prevalenciji primarne rezistencije ukazuju na značajne razlike, istraživanja u Evropi pokazuju raspon prevalencije od 0 do 25%. Podaci o prevalenciji sekundarne rezistencije HIV-a na antiretrovirusne ljekove su veoama heterogeni, a studije su metodološki vrlo različite.⁽¹⁶⁾

Otpornost na HIV predstavlja ozbiljan izazov u liječenju HIV-a. Prevencija i upravljanje otpornošću na HIV presudno je za održavanje dugotrajne virusne supresije i efikasne rezultate liječenja. Rješavanje problema zahtijeva višestrani pristup koji uključuje podršku u adherenci, testiranje rezistencije, kombinovanu terapiju i razvoj novih tretmana. Davanjem prioriteta ovim strategijama, pružaoci zdravstvenih usluga i pacijenti mogu raditi zajedno na upravljanju i sprječavanju rezistencije, omogućavajući održivu supresiju virusa i poboljšavajući kvalitetu života za osobe koji žive s HIV-om⁽¹⁷⁾.

Primarna strategija za sprječavanje rezistencije je održavanje visokog nivoa pridržavanja HAART režima. Kada pacijenti uzimaju svoje ljekove kako je propisano i u pravo vrijeme, nivoi lijeka ostaju dovoljno visoki da suzbiju virus i spriječe mutaciju. Međutim, održavanje dosljedne adherence može biti izazov za mnoge pacijente zbog niza činioca, uključujući nuspojave ljekova, složene režime doziranja, socioekonomske prepreke i slično, što se može poboljšati kroz podršku koja može uključivati ​​edukaciju pacijenata, savjetovanje o adherenci i tehnološke alate poput podsjetnika i aplikacija za praćenje⁽¹⁷⁾.

U kliničkoj praksi sretamo se sa ograničenim mogućnostima liječenja HIV-a otpornog na ljekove prije svega zbog ograničenja liječenja kod razvoja rezistencije na ARV ljekove prve linije. Kod osoba sa MDR rezistencijom često je potrebna terapija druge i treće generacije, kao i uvođenje novijih ljekove sa drugačijim mehanizmima djelovanja, kao što su inhibitori ulaska virusa u ćeliju ili inhibitore fuzije čija dostupnost je ograničena i iziskuje veće troškove liječenja. Ova situacija predstavlja ozbiljan izazov u regionima sa ograničenim zdravstvenim resursima ili visokim stopama rezistencije na ljekove^(17,18).

Ključni alat za efikasno upravljanje rezistencijom je rutinsko testiranje kod rezistenctnih tipova HIV-a koje kliničarima omogućava prepoznavanje i prilagođavanje režima HAART-a u skladu sa nađenim obrascima mutacija povezanih sa rezistencijom. U kliničkoj praksi obično se koriste dvije primarne vrste ispitivanja otpornosti: Genotipsko i Fenotipsko testiranje. Međutim, ovi testovi nisu lako dostupni u svim zdravstvenim ustanovama s obzirom da izrada ovih testova zahtijeva složene metode, opremu, obučen kadar za izradu i analizu istih i finansijski je zahtjevna. U područjima sa ograničenim pristupom testiranju nedostaju kritične informacije za donošenje odluka o liječenju, što dovodi do povećanog rizika od neuspjeha liječenja i daljnjeg razvoja otpornosti. Standardizacija i proširenje pristupa testiranju rezistencije stalni je izazov koji zahtijeva dodatna ulaganja i razvoj infrastrukture u regionima sa nedostatkom ovih testova⁽¹⁷⁾.

Prevencija prenesene rezistencije na ljekove (TDR) koja se javlja kada su pojedinci inficirani  sojem HIV-a koji je već otporan na ljekove je veoma važna s obzirom da TDR može ozbiljno ograničiti mogućnosti liječenja od samog početka, jer određeni ljekovi mogu biti neefikasni protiv rezistentnog soja. Praćenje stopa TDR-a ključno je za informiranje javnih zdravstvenih politika i smjernica za liječenje. U populacijama sa visokim stopama TDR-a početne režime liječenja treba prilagoditi na osnovu uzoraka lokalne otpornosti. U rešavanju otpornosti HIVa na ljekove veoma je značajan razvoj novih ljekova i klinička ispitivanja. Napredak u antiretrovirusnoj terapiji, kao što su dugodjelujuće injekcije i ljekovi sa novim mehanizmima djelovanja, djeluju obećavajuće u rešavanju ovog problema, međutim implementacija ovih tretmana od razvoja ljekova do tržišta je često dugortrajan i skup proces koji često zahtijeva godine istraživanja i kliničkih ispitivanja^{(17, 18)}.

U zaključku možemo reći da klinički izazovi rezistencije HIV-a na ljekove zahtijevaju sveobuhvatan, globalni pristup koji uključuje prevenciju, nadzor, edukaciju pacijenata, podršku adherenci i kontinuirani razvoj ljekova. Kliničari i ostali učesnici javnog zdravstva moraju se snalaziti u ograničenim mogućnostima liječenja, visokim stopama prenesene rezistencije i preprekama testiranju rezistencije, naročitio u okruženjima sa ograničenim resursima. Poboljšanje adherence, proširenje pristupa testiranju rezistencije i nastavak ulaganja u razvoj novih ljekova ključni su za rješavanje složenosti rezistencije. Davanjem prioriteta ovim strategijama, globalna zdravstvena zajednica može napraviti korake prema poboljšanju ishoda liječenja i smanjenju širenja HIV-a otpornog na ljekove.

Literatura:

1. Castro-Nallar E, Pérez-Losada M, Burton GF. i sar. The evolution of HIV: inferences using phylogenetics. Mol. Phylogenet. Evol 2012;62:777-92.
2. Global HIV & AIDS statistics — Fact sheet Dostupno na:

https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet. Pristupljeno Oktobra 2024.

1. UN Joint Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). The Reference Data, 2020. Dostupno na:

https://www.unaids.org/en/resources/documents/2020/unaids-data.

1. Case K. Nomenclature: human immunodeficiency virus. Ann Intern Med. 1986; 105(1):133.
2. Chinen J, Shearer WT. Molecular virology and immunology of HIV infection. J Allergy Clin Immunol. 2002 Aug;110(2):189-98. doi: 10.1067/mai.2002.126226. PMID: 12170257.
3. Hemelaar J. The origin and diversity of the HIV-1 pandemic. Trends Mol Med. 2012 Mar;18(3):182-92. doi: 10.1016/j.molmed.2011.12.001. Epub 2012 Jan 11. PMID: 22240486.
4. Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010; 376:49-62
5. Maeda K, Das D, Kobayakawa T, et al.; Discovery and Development of Anti-HIV Therapeutic Agents: Progress Towards Improved HIV Medication. Curr Top Med Chem. 2019;19(18):1621-1649. doi: 10.2174/1568026619666190712204603. PMID: 31424371; PMCID: PMC7132033.
6. Food and Drug Administration. Dostupno na: https://www.fda.gov/
7. European medicines agency https://www.ema.europa.eu/en/homepage
8. Margolis DM, Koup RA, Ferrari G. HIV antibodies for treatment of HIV infection. Immunol Rev. 2017 Jan;275(1):313-323. doi: 10.1111/imr.12506. PMID: 28133794; PMCID: PMC5556378.
9. EACS guidelines, version 12.o, October 2023. Dostupno na:  https://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/
10. Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010; 376:49-62
11. Clutter DS, Jordan MR, Bertagnolio S, Shafer RW. HIV-1 drug resistance and resistance testing. Infect Genet Evol. 2016 Dec;46:292-307. doi: 10.1016/j.meegid.2016.08.031. Epub 2016 Aug 29. PMID: 27587334; PMCID: PMC5136505.
12. Ji H, Sandstrom P. Overview of the Analytes Applied in Genotypic HIV Drug Resistance Testing. Pathogens. 2022 Jun 29;11(7):739. doi: 10.3390/pathogens11070739. PMID: 35889985; PMCID: PMC9321895.
13. Shekelle P, Maglione M, Geotz MB, et al.  Antiretroviral (ARV) drug resistance in the developing world. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007 Sep;(156):1-74. PMID: 18088163; PMCID: PMC4781335.
14. Jordan MR, Bennett DE, Wainberg MA, et al.;Update on World Health Organization HIV drug resistance prevention and assessment strategy: 2004-2011. Clin Infect Dis. 2012 May;54 Suppl  4(Suppl 4):S245-9. doi: 10.1093/cid/cis206. PMID: 22544182; PMCID: PMC3338313.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22544182/
15. McCoy LE. The expanding array of HIV broadly neutralizing antibodies. Retrovirology. 2018 Oct 16;15(1):70. doi: 10.1186/s12977-018-0453-y. PMID: 30326938; PMCID: PMC6192334.

Svi stavovi i informacije dati u ovom tekstu su stavovi autora, a ne Glosarij CD i MSD-a.

Izdradu i publikaciju ovog članka pomoglo Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima “Glosarij CD” d.o.o. – Podgorica

Vojislavljevića 76, Podgorica
Tel.: +382 20 642 495
Fax.: +382 20 642 540
Veeva code: ME-NON-00006

Izrađeno u Crnoj Gori, 2024, maj
Copyright ©2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA and its affiliates. All rights reserved.