Uvealni melanom: prošlost, sadašnjost, budućnost

Istorijat, epidemiologija i opšte karakteristike bolesti

Prim. dr Nada Cicmil Sarić, medikalni onkolog
Institut za onkologiju, KCCG

Melanom uvee prvi put su u literaturi opisala 1809-1812. dva škotska hirurga, Allan Burns i James Wardrop. Klasifikacija uvealnih melanoma je uvedena u Armed Forces Institute of Pathology (USA) 1931. pod nazivom Callendar Clacification, i ona dijeli uvealne melanome prema tipu ćelija na spindle cell melanoma i miješani tip melanoma (spindle i epiteloidne ćelije).

Uvealni melanom (UM) je najčešći intraokularni malignitet kod odraslih i čini 3-5% svih melanoma. Nastaje od melanocita u irisu, cilijarnom tijelu ili horoidei (srednja očna ovojnica). Melanom horioidee, sudovnjače čini 85–90%, cilijarnog tijela 5–8% a irisa, dužice 3–5% svih melanoma oka.

Dominantno obolijevaju muškarci bijele rase. Najviša incidenca je u dobi od 55 godina. Uzroci nastanka bolesti za sada nisu potpuno poznati. Faktori rizika su: svijetla boja očiju „non-Hispanic“ bijela rasa i BAP1 mutacije. Kod bijelaca muškog pola incidenca je za 30% veća.

50% pacijenata će razviti metastatsku bolest, uz vrijeme preživljavanja od 6-12 mjeseci nakon dijagnostikovanja metastaza. Stopa jednogodišnjeg preživljavanja nakon ustanovljenih metastaza se kreće od 43-52%. Najčešći uzrok umiranja je gubitak funkcije jetre. Iako melanom uvee nastaje iz melanocita, razlikuje se od kožnog melanoma po drugačijim molekularnim pokretačima i metastatskim obrascima i različitim tumorskim imunološkim mikrookruženjem. Vjeruje se da te razlike doprinose slabom kliničkom odgovoru na sistemsko liječenje, uključujući inhibiciju imunoloških kontrolnih tačaka. Mjerljivi biološki parametri prognoze utiču na izbor terapije. Melanom uvee je bolest koja  se razlikuje od melanoma kože po niskom mutacijskom opterećenju tumora. Klasifikacija melanoma prema imunom odgovoru na terapiju razlikuje UM (Uveal Melanoma) koji se može svrstati u tzv. ‘hladne’ tumore, sa niskim nivoom odgovora na terapiju sa inhibitorima kontrolnih tačaka (Immune Check Point Inhibitors (ICIs) i CM (kožni melanom), koji ima puno karakteristika koje ga svrstavaju u tzv. ‘tople’ tumore sa visokim nivoom mutacija i odgovorom na ICIs. Imunološki hladne tumore karakteriše odsustvo T ćelija u tumorskom mikrookruženju, nizak nivo citokina, nisko opterećenje mutacijama i generalno, loš odgovor na imunoterapiju. Imunološki topli tumori se odlikuju visokim nivoom T ćelija u mikrookruženju tumora, visokim nivoom inflamatornih citokina, visokim nivoom mutacija i tipično je da daju odgovor na tretman imunoterapijom. Ne postoje podaci koji pokazuju dokazanu korist u ukupnom preživljavanju primjenom sistemskog liječenja. ^{1;2;3;4;5;6;7;8;9;10;11;}

DIJAGNOZA

Klinički simptomi uvealnog melanoma mogu biti veoma raznovrsni: zamagljen vid, dvoslike (diplopija) iritacija i bol u oku, percepcija bljeskova svjetla u oku (fotopsija), smanjenje ukupnog vidnog polja, gubitak vida, osjećaj stranog tijela u vidnom polju (plutanje), crvenilo, izbočenje ili pomak oka (proptoza), promjena oblika zjenice, pritisak unutar oka, metamorfopsija (iskrivljenje vida gdje, kada osoba gleda u mrežu ravnih  linija, linije izgledaju valovite, a djelovi mreže se čine prazni.

Pored klinički izraženih simptoma, oftalmoskopija je osnovna dijagnostička procedura  kod postavljanja dijagnoze uvealnog melanoma.

Pri direktnom ili indirektnom oftalmoskopiranju očnog dna možemo uočti sledeće znake:

• uzdignutu, kupolastu, subretinalnu masu, mrke ili sive boje
• masa može biti prošarana narandžastim pigmentom (lipofucinom)
• može imati pečurkast izgled ukoliko probije Bruch-ovu membranu
• može se javiti sekundarna eksudativna ablacija retine
• može biti popraćeno stvaranjem nabora chorioidee, hemoragijom, sekundarnim glaukomom, kataraktom i uveitisom

U diferencijalnoj dijagnozi uvealnog melanoma treba uzeti u razmatranje: druge tumore chorioidee: nevuse, cirkumskriptne hemangiome, solitarne metastaze, solitarne granulome chorioidee kod sarkoidoze i tuberkuloze kao i zadnji skleritis.^{12, 13}

Slika 2. Najčešće lokalizacije uvealnih melanom

Sl 3. Oftalmoskopija i eho bulbusa kod uvealnog melanoma

PROGNOZA BOLESTI

Najnepovoljniju prognozu bolesti imaju uvealni melanomi sa sledećim

karakteristikama:

• veliki broj epiteloidnih ćelija po jednom polju pod velikim uvećanjem na mikroskopu, zatvorene vaskularne omče unutar tumora i limfocitna inflitracija
• veliki tumori imaju lošiju prognozu gdje je smrtnost do 53% nakon 5. godine
• lokalizacija: prednji tumori imaju lošiju prognozu, zato što se kasnije otkriju, skriveniji su, nego oni na stražnjem polu
• bolesnici preko 65. godina imaju lošiju prognozu preživljavanja

Uprkos stalnom napretku i novim istraživanjima, rizik od metastaziranja ostaje visok. Moguće je stratifikovati pacijente prema njihovom riziku od metastaza koristeći niz poznatih činilaca rizika. Iako se misli da nema zlatnog standarda za prognozu bolesnika sa melanomom uvee, postaje sve jasnije da kombinacija histopatoloških markera, markera povezanih sa pacijentom i molekularnih prognostičkih markera omogućuje tačnije predviđanje metastatskog rizika nego korištenje samo jednog parametra. Prognostički molekularni test zasnovan na profilisanju genske ekspresije (GEP) je predložen, validiran prospektivno i sada je u uobičajenoj upotrebi za procjenu metastatskog rizika. GEP  analiza koristi niz od 15 gena koji se temelji na PCR-u za klasifikovanje tumora u klasu 1 (niski metastatski rizik) ili klasu 2 (visoki metastatski rizik). Dok su tumori klase 1 obično povezani sa mutacijama EIF1AX i SF3B1, kod tumora klase 2 često su prisutne BAP1 mutacije. Procenat pacijenata koji dobiju metastatsku bolest nakon određenog broja godina poslije incijalne dijagnoze je u klasi 1 A i B unekoliko različit: kod A se gotovo ne  smanjuje pri protoku vremena a kod B se smanjuje i na prvom mjestu se može povezati       sa veličinom primarne bolesti. ^{14; 15;}

METASTAZIRANJE

UM najčešće metastazira u jetru za razliku od CM koji najčešće metastazira u limfne čvorove. Metastaze se mogu pojaviti i u drugim organima: pluća, limfni čvorovi, kosti, koža i mozak. UM metastazira hematogeno, nema okularne limfne drenaže. Klinički će se  otkriti samo u 1% slučajeva kod otkrivanja primarne lezije, i u tom trenutku je najčešće prisutan u obliku mikrometastaza. Gubitak tjelesne težine, izraziti umor, kašalj i gastrointestinalne ili urinarne tegobe su opšti simptomi koji mogu ukazivati na postojanje metastaza.

Mutacije koje pokreću tumorogenezu UM aktiviraju dva onkogena signalna puta. UM ima relativno malo neo-antigena specifičnih za tumor koji bi se mogli predstaviti imunološkom sistemu i stoga izbjegavaju imunološku kontrolu. UM pokazuje infiltrat inflamatorrnih ćelija koje promovišu progresiju tumora. Procjenjuje se da većina UM

metastaza počinje do pet godina prije dijagnoze ili liječenja primarnog tumora (cirkulišuće tumorske ćelije mogu se naći kod pacijenata sa UM prije kliničkih znakova metastatske bolesti). UM ćelije koje napuštaju oko dospijevaju do jetre i mogu ostati u mirovanju godinama. Mirovanje se može smatrati mehanizmom adaptacije na stres koji tumorske ćelije koriste za preživljavanje u neprijateljskom mikrookruženju. Uspavane UM ćelije regulišu proliferaciju, aktiviraju autofagiju i hipoksiju indukujući angiogenezu. Tokom latencije, diseminovane tumorske ćelije izbjegavaju imunitet. Promjene u mikrookruženju, hronična upala i imunološka evazija mogu na kraju aktivirati rast lokalno prilagođenih mikrometastaza.

Određeni organi u našem tijelu imaju sposobnost tolerancije na antigene, a da pri tom ne dođe do upalnog imunološkog odgovora. Takvi organi su imunološki privilegovani i u tu grupu ubrajamo središnji nervni sistem, testise, posteljicu, fetus i oči. Da oko ima poseban odnos s imunim sistemom otkriveno je četrdesetih godina prošlog vijeka, kada je primijećeno da transplantati stranog tkiva postavljeni u prednju komoru oka nisu odbačeni, što će poslije rezultirati time da je oko organ s izuzetno niskom stopom odbacivanja transplantovanih rožnjača. Imunološka privilegovanost je evolutivno prilagođavanje, aktivan proces u kojem specijalizovana tkiva i imuni sistem sarađuju u pružanju imunološke zaštite bez rizika od imunopatogenetske povrede tkiva. Ona ima za cilj da zaštiti osjetljive organe od snažne upale koja može smanjiti njihovu funkciju i ugroziti dobrobit pacijenta.

Postoji nekoliko mehanizama zaduženih za privilegovanost, a to su anatomske, ćelijske i molekularne barijere, imunološka tolerancija i imunološki supresorno intraokularno mikrookruženje. Narušavanjem jednog od tih mehanizama dolazi do patoloških zbivanja, što može dovesti do oštećenja pojedinog organa, u ovom slučaju oka, a ako se na vrijeme ne primijeti i ne reaguje adekvatnim liječenjem, i gubitka vida. ¹⁶

LIJEČENJE UVEALNOG MELANOMA

 Liječenje uvealnog melanoma podrazumijeva lokalni tretman rane bolesti i sistemsko liječenje       metastatskog oboljenja.

Lokalni tretman:

Dostupni modaliteti lokalnog liječenja su radioterapija i hirurgija u vidu sledećih intervencija:

• Brahiterapija
• Spoljašnje zračenje protonima ili helijumovim jonima
• Transpupilarna termoterapija (TTT)
• Transskleralna lokalna resekcija
• Stereotaktična radiohirurgija gama nožem
• Enukleacija
• Egzentracija

Postavljanje adekvatne indikacije za neku od terapijskih procedura zavisi od više faktora kao što su: veličina tumora, (ne)očuvanost vida, lokalizacija tumora u odnosu na foveu ili papilu, dostupnosti terapijskih postupaka, preference pacijenta. Resursi za liječenje su izvori brahiterapije, ciklotron, diodni laser, izvori za stereotaksu, kompleksni hirurški zahvati koje rade oftalmolozi i maksilofacijalni hirurzi u specijalizovanim centrima i sa specijalizovanim timovima. Moguće komplikacije su brojne, zavise od vrste lokalnog terapijskog postupka, a podrazumijevaju veoma široku lepezu stanja kao što su: retinopatija, papilopatija, vitrealna hemoragija, katarakta, gubitak trepavica, depigmentacja kapka, kanakulitis s epiforom, keratinizacija konjuktive, keretitis, eksudativna ablacija retine i neovaskularni glaukom, ispadi u vidnom polju i makulopatija, krvarenje, ablacija retine i recidiv tumora.

Sistemsko liječenje:

Liječenje hemioterapijom ili imunoterapijom pacijentima s metastazama može produžiti život. Kod bolesnika s metastazama u plućima, vijeme preživljavanja je manje od 1 godine, a ukoliko je jetra zahvaćena, a više od 90% pacijenata razvije upravo jetrene metastaze, vrijeme preživljavanja je manje od 6 mjeseci.

Uključivanje u klinička istraživanja je preferentna opcija za ove pacijente.

LDTs (liver-directed therapy) predstavljaju različite oblike tretmana kojim se medikamenti direktno isporučuju u jetru ili se na jetri vrši radiološki ili hirurški postupak kao što su regionalna izolovana perfuzija, hemio-radio ili imunoembolizacija, ili ablativne procedure. Ovi postupci mogu biti efikasni; ipak, nedostaju podaci i dokazi o najboljem tretmanu za UM. Krioterapija, termoablacija, hirurgija, radioterapija (zračenje fotonima ili stereotaktična radihirurgija) su metode koje predstavljaju mogućnost liječenja ali uz pažljiv odabir svakog pojedinog pacijenta i postavljanje najbolje indikacije za određenu proceduru liječenja. Dokazi iz kliničkih studija ukazuju da se najbolji ishodi mogu postići kod pacijenata koji dobijaju LDT, posebno hirurgijom. Ipak, resekcija je često neizvodljiva. Preživljavanje pacijenata značajno varira između različitih LDTs i kliničkih istraživanja u kojima se koriste iste metode liječenja. Nema dokaza iz literature o smjernicama koje bi postojale za liječenje metastaza UM u jetri.

        Sistemska terapija može pružiti benefit u vidu primjene hemioterapije, inhibitora kontrolnih tačaka, kinaza inhibitora. Ako pogledamo u budućnost koja je već počela za oboljele od metastatskog uvealnog melanoma, razvoj bispecifičnog fuzionog proteina koji ukratko – preusmjerava imuni sistem da cilja i ubija gp100 eksprimirane ćelije uvealnog melanoma te donosi veliku nadu da će pacijenti koji imaju dijagnozu ove bolesti moći da imaju izvjesniji tretman a ljekari dostupno savremeno sredstvo za uspješniju borbu sa ovom opakom i rijetkom patologijom.

SKRAĆENICE

1. BAP: BRCA1-associated protein
2. CM: cutaneous melanoma
3. ICI: immune checkpoint inhibitor
4. GEP: Gene Expression Programming
5. HLA-A*human leukocyte antigen-A
6. IHP: isolated hepatic perfusion
7. LDT: liver-directed therapy
8. OS: overall survival
9. PCR: Polymerase chain reaction
10. PHP: percutaneous isolated hepatic perfusion
11. SoC: standard of care
12. SRS: stereotactic radiosurgery
13. TTT: transpupillary thermotherapy
14. UM: uveal melanoma

LITERATURA

1. Nathan P, et Eur J Cancer 2015;51:2404–12.
2. Krantz BA, et al. Clin Ophthalmol 2017;11:279–89. Niederkorn JY. Front Immunol 2012;3:148.
3. Damato BE, et Cancers (Basel) 2019;11:971.
4. Field MG, et Clin Cancer Res 2016;22:1234–42.
5. Van Raamsdonk CD, et N Engl J Med 2010;363:2191–9.
6. Piperno-Neumann S, et J Clin Oncol 2014;32(Suppl.): Abstract 9043.
7. Griewank KG, et al. Mod Pathol 2014;27:175–83; 9. Cancer Genome Atlas Network. Cell 2015;161:1681–96. Jager MJ, Shields CL, Cebulla CM, et al. Uveal melanoma. Nat Rev Dis Primers 2020; 6: 24.
8. Coupland SE, Lake SL, Zeschnigk M, Damato BE. Molecular pathology of uveal Eye (Lond) 2013; 27: 230-42.
9. Kumar PJ, Clark Clinical Medicine. Elsevier, 2012.
10. Milam RW, Daniels AB. Uveal mela-noma. In: Riker AI, Melanoma: a modern multidisciplinary approach. Copenhagen: Springer International Publishing, 2018: 273-312.
11. Van der Kooij MK, Speetjens FM, van der Burg SH, Kapiteijn Uveal versus cutaneous melanoma: same origin, very distinct tumor types. Cancers (Basel) 2019; 11: 845.
12. Kujala E., Makitie T., Kivela T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Investig. Vis. Sci. 2003;44:4651–4659.
13. . Staby KM, Gravdal KG, Mørk SJ, Heegaard S, Vintermyr OK, Krohn J. Prognostic impact of chromosomal aberrations and GNAQ, GNA11 and BAP1 mutations in uveal melanoma. Acta Ophthalmologica. 2018; 96(1): 31–38. 1Cancers. (Basel), 2021. Jun 30, 13(13); 3292, doi: 103390/cancers 13133292 Metastatic Risk Factors Associated with Class 1A UvealMelanoma Patients Alexej Ballhausen, , Elizabeth Urias, Stephen K. Gruschkus, Michelle Williams, Maura S. Glover,Yong Qin, Dan S. Gombos and Sapna P. Patel.