Dr Enisa Žarić, spec. hematologije
Klinički centar Crne Gore
Limfni sistem je dio odbrambenog, imunog sistema. Sastoji se od mreže tankih limfnih sudova koji se granaju po cijelom organizmu. U limfnim sudovima je limfa koja sadrži limfocite kao nosioce odbrambenih snaga.
Duž ove mreže sudova se nalaze limfni čvorovi koji služe kao filter. Više od 600 limfnih čvorova postoji u tijelu. Limfni čvorovi se obično grupišu i nalaze se na vratu, pod pazuhom, u preponama, u grudima i u stomaku. Ostali djelovi limfnog sistema su slezina, timus, krajnici, kostna srž.
Limfadenopatije predstavljaju uvećanje jednog ili više limfnih čvorova kako na periferiji (vrat, pazušne jame, prepone), tako i unutar organizma (medijastinum, hilusi, paraaortalno, retroperitonealno, retrokavalno…).
Limfadenopatije su češće posljedica benignih stanja, ali mogu ukazati i na maligne bolesti (hematološke ili metastaze solidnih tumora). Kada govorimo o benignim uzrocima uvećanja limfnih čvorova najčešće su u osnovi infekcije (virusi, bakterije, hlamidije, protozoe, gljivice, paraziti), ostali uzorci su autoimuni poremećaji (RA, SLE, Sy Sjögren‚ dermatomiozitis), reakcije hipersenzitivnosti (reakcija na ljekove, silikoni u hirirgiji), sarkoidoza itd.
Žlijezde veće od 1 cm zahtijevaju evaluaciju. Blagovremeno otkrivanje uzroka limfadenopatije vodi ka boljem ishodu liječenja naših bolesnika. Vezano za uvećanje limfnih čvorova i starosnu dob bolesnika, u osnovi uvećanja u dječijoj dobi su najčešće benigna stanja. Kod starijih od 50 godina 60% limfadenopatija je posljedica malignih procesa. Uvećanje limfnih čvorova kraće od 2 nedjelje ili duže od godinu dana, bez progresije veličine, najčešće ukazuje na limfadenopatiju benignog karaktera (kod manjeg procenta pacijenata se radi o spororastućim – indolentnim limfomima).
Kada govorimo o lokalizaciji uvećanih limfnih čvorova, uvećanje supraklavikularnih limfnih čvorova nosi najveći rizik maligniteta, kako desno supraklavikularno (karcinom mediastinuma, pluća, jednjaka), tako i sa lijeve strane (karcinom testisa, ovarijuma, bubrega, pankreas, gastrointestinalnog trakta). Uvećane submandibularne žlijezde su najčešće benignih karakteristika, kao i žlijezde u preponskim regijama. Uvećane paraumbilikalne žlijezde mogu ukazati na malignu bolest karlice ili trbušnih organa.
Od značaja je uočavanje razlike pri fizikalnom pregledu pacijenta, gdje elastični, čvrsti, pokretni, bolni limfni čvorovi ukazuju na akutni limfadenitis, dok tvrdi u paketima, srasli i bolni mogu ukazati na specifični limfadenitis (TBC). Bezbolne uvećane limfne žlijezde ukazuju na moguće maligne procese: ukoliko su tvrde u paketima, srasle, najčešće se radi o solidnim tumorima, dok elastične limfne žlijezde konzistencije gume, mogu ukazati na limfom.
Postojanje opštih (B) simptoma je važan anamnestički podatak kod sumnje na limfome. Opšti (B) simptomi su: nejasna temperatura iznad 38°C, izraženo noćno znojenje, gubitak na težini za više od 10% unutar 6 mjeseci, malaksalost, svrab kože.
Indikacije za biopsiju uvećanih limfnih žlijezda su postojanje B simptoma, uvećanje limfnih žlijezda koje traje duže od 2-3 sedmice, progresivno uvećanje limfatika tokom nekoliko sedmica praćenja, pojava uvećanih limfnih žlijezda u novim regijama tokom praćenja, uvećanje limfatika kod viskorizičnih grupa (HIV infekcija), patološki laboratorijski nalazi (anemija, SE, LDH, β2-mikroglobulina, izmijenjen hepatogram), medijastinalna limfadenopatija.
Preporuka je uraditi biopsiju najveće dostupne limfne žlijezde jer je najveća vjerovatnoća da je patološko stanje upravo u njoj nastalo (povećava se tačnost dijagnoze). Do postavljanja dijagnoze ne preporučuje se iskustvena primjena kortikosteroida jer ista može uticati na tačnost dijagnoze.
Limfomi
Limfomi su maligne hematološke bolesti koje se karakterišu najčešće uvećanjem limfnih čvorova. U osnovi bolesti su patološki limfociti koji se dijele i rastu bez ikakvog reda i kontrole, a može biti poremećen i proces odumiranja ostarelih ćelija. Ovakvi limfociti se skupljaju u limfnim čvorovima koji zbog toga postaju uvećani.
Limfomi se dijele na Nehočninske limfome (NHL) i Hočninov limfoma (HL). NHL se po ćelijskom porijeklu dijele na T i B NHL. NHL čini 4-5% svih maligniteta, na petom je mjestu po učestalosti nakon karcinoma pluća, debelog crijeva, dojke, prostate, sa najbrže rastućim trendom. U svijetu milion ljudi živi sa limfomom, svakodnevno se novodijagnostikuje 1000 a umire 400. NHL čini 80% svih limfoma, dok HL čini jednu petinu.
Incidenca limfoma je u stalnom porastu, kako širom svijeta, tako i u Crnoj Gori. Tokom 2023. godine u Centru za hematologiju Kliničkog centra Crne Gore je liječeno 66 pacijenata sa dijagnozom NHL i 17 sa dijagnozom HL.
Patogeneza NHL je složena i uključuje genetske promjene koje dovode do grešaka u ćelijskim mehanizmima koji kontrolišu rearanžman gena za promjenu klase imunoglobulina u limfomskom klonu. Od značaja su i biološke promjene bolesnika. Glavni mehanizmi u patogenezi limfoma su:
- Nakupljanje genskih promjena u tumorskom genomu pri čemu su hromozomske translokacije najčešće aktiviraju proto-onkogene uključene u genezu NHL-a.
- Trajna antigena stimulacija tumorskog genoma onkogenim virusima kao što je virus hepatitisa C koji je odgovoran za patogenezu spleničkog limfoma marginalne zone.
- Imunodeficijentnost domaćina: pacijenti sa autoimunim poremećajima (Sjogren-ov sindrom, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis) imaju predispoziciju za razvoj limfoma. Povećana je učestalost NHL kod bolesnika sa urođenim ili stečenim oblicima imunodeficijencije (HIV, ljekovi koji uticu na imunitet…).
Simptomi i znaci limfoma
Simptomi i znaci NHL se mogu podijeliti u tri grupe: uzrokovani tumorskom masom, opšti (B) simptomi i simptomi uzrokovani oštećenjem normalne hematopoeze i imuniteta.
- Simptomi i znaci uzrokovani tumorskom masom: NHL se najčešće prezentuju bezbolnim uvećanjem perifernih limfnih čvorova, često je prisutna i splenomegalija. Primarna zahvaćenost drugih organa (ekstranodalnih regija) je neuobičajena.
- Opšti (B) simptomi su rjeđe su prisutni kod pacijenata sa indolentnim NHL u odnosu na agresivne entitete. Prisustvo ukazuje na ekstenzivnu bolest i jedan je od kriterijuma za započinjanje terapije kod indolentnih limfoma.
- Simptomi i znaci uzrokovani oštećenjem normalne hematopoeze i imuniteta: manji procenat limfoma ima infiltraciju koštane srži limfomskim ćelijama. Uslijed infiltracije koštane srži dolazi do supresije normalne hematopoeze. Najčešće se javlja anemija tipa hronične upalne bolesti. Kod limfoma sa uvećanom slezinom dodatni uzrok anemije je povećana sekvestracija ćelija u slezini. Limfomi imaju povećanu sklonost ka infekcijama i autoimunim bolestima (autoimune hemolitičke anemije i imune trombocitopenija).
Dijagnoza NHL
U dijagnostičkom smislu od značaja je i analiza simptoma bolesnika sa osvrtom na opšte simptome, fizikalni nalaz, laboratorijske analize (sedimentacija, nalaz krvne slike, laboratorijski testovi funkcije jetre i bubrega). Visoke vrijednosti enzima laktat dehidrogenaze (LDH) i limfoproliferativnog tumor markera, β2-mikroglobulina koreliraju sa sa ekstenzivnošču bolesti.
Definitivna dijagnoza NHL se bazira na patohistološkoj i imunohistohemijskoj analizi bioptiranog tumorskog tkiva.
Radiološke pretrage (RTG srca i pluća, EHO abdomena, CT toraksa, abdomena i male karlice, PET CT) su neophodne u procjeni raspostranjenosti bolesti. Ann Arbor stejdžing sistem na osnovu rasprostranjenosti tumorske mase svrstava bolest u klinički stadijum, što utiče na plan liječenja pacijenta.
Klinički tok i liječenje NHL
NHL se u kliničkom smislu dijele na indolentne i agresivne.
Indolentni limfomi su spororastući, neagresivni limfomi ali su neizliječivi. Primjenom konvencionalne terapije se mogu uvesti u stanje privremenog izliječenja (remisije) ali imaju u daljem toku trend povratka bolesti (relaps bolesti). Najučestaliji u grupi indolentnih limfoma je Folikularni limfom (FL) koji čini 25% NHL. Medijana godina pri dijagnozi je pri 59 godina.
Petogodišnje preživljavanje 50 do 90% zavisno od rizične grupe pacijenata. Visoka je stopa odgovora na prvu liniju liječenja. Svaki sledeći relaps se teže liječi.
Agresivni limfomi su agresivnog kliničkog toka ali su potencijalno izliječivi. Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) je najučestaliji agresivni limfom i čini 30- 40% svih NHL. Incidenca ovog limfomskog entiteta je 4 do 15 na 100 000, medijana javljanja je šesta decenija.
Dvadesetak godina unazad standard u liječenju NHL B ćelijskog tipa je dodatak imunološke terapije (anti CD 20 monoklonskog antitijela Rituximaba) hemioterapiji. Indukcija i terapija održavanja bazirana na rituximabu je pokazala značajan benefit kod prethodno neliječenih pacijenata sa uznapredovalim simptomatskim FL. Visoka je stopa odgovora na uvodnu terapiju (oko 80%). Medijana do progresije bolesti je sa 6 godina (primjenom samo hemioterapije) dodatkom imunološke terapije dostigla 9 godina. Dodatkom imunoterapije u liječenju DBKL je procenat kompletnog odgovora na terapiju u prvoj liniji liječenja podignut sa 50% na 65%. Desetogodišnje preživljavanje je vise od 60%.
| Imuni mehanizmi djelovanja rituksimaba u liječenju B-ćelijskih limfoma: liza ćelije izazvana klasičnim putem aktivacije komplementa (A), fagocitoza opsonizovanih ćelija od strane makrofaga (B), citotoksičnost zavisna od antitijela koja dovode do lize antitijelom opsonizovanih tćelija efektornim NK ćelijama (C).
(Taylor RP, Lindorfer MA, Zent CS. Anti-CD20 antibody therapy for B-cell lymphomas. N Engl J Med 2012; 367: 876-7) |
HL čini 1% svih maligniteta, a incidencija je 2 na 100 000 stanovnika. Ima bimodalnu dobnu raspodjelu, javlja se uglavnom u starosnoj dobi od 15-e do 33-e godine, u manjem procentu i kod starijih od 60 godina. Nešto je veća učestalost u muškom polu (1.2: 1) a 80% oboljenih živi 10 godina i više. Visoka stopa odgovora i izliječivosti.
