BOLESTI TALOŽENJA GLIKOGENA

0
461

07Bolesti taloženja glikogena ili glikogenoze obuhvataju nekoliko nasljednih bolesti uzrokovanih deficitom enzima koji regulišu sintezu i razgradnju glikogena. Kao rezultat tog deficita dolazi do povećanog taloženja glikogena u nekim tkivima, posebno u jetri i mišićima. Mišićima nedostaje glikoza-6- fosfataza, usljed čega nijesu u mogućnosti da otpuštaju glikozu za sistemsku upotrebu. Hipoglikemija je primarna manifestacija hepatične glikogenoze, dok su slabost i grčevi u mišićima predominantne karakteristike glikogenoze u mišićima. Klinička težina ovih bolesti zavisi od niza faktora, uključujući i stepen oštećenja glikogenolize; da li je poremećena glikoneogeneza i da li postoji mogućnost alternativnih izvora energije (laktati i ketoni) za vrijeme hipoglikemije. Pacijenti sa težim oštećenjem endogene produkcije glikoze imaju grčeve i oštećenje rasta i razvoja. Nasuprot, djeca sa blažim formama bolesti obično nemaju smetnji. Svi tipovi bolesti taloženja glikogena zahtijevaju individualni režim ishrane, koji ima za cilj održavanje normoglikemije, posebno tokom noći. Postoji ukupno pet glavnih tipova bolesti taloženja glikogena koje pogađaju homeostazu glikoze. Glikogeneza Poslije obroka glikoza se uskladištava kao glikogen, kompleks koji je nerastvorljiv i kojim se omogućava efikasno čuvanje i otpuštanje glikoze. Jetra je slobodno propustljiva za glikozu, koja se brzo fosforilizuje pod uticajem glikokinaze (heksokinaza) formirajući glikoza-6 fosfat. Glikoza-6 fosfat se veoma brzo reverzibilno konvertuje u glikoza-1- fosfat, koji predstavlja prvi korak u sintezi glikogena. Alternativno, glikoza-6- fosfat može se hidrolizovati u glikozu pomoću glikoza-6- fosfataze ili se metabolisati glikolitičkim putem u piruvat i laktat ili pentozno-fosfatnim putem u riboza-5 fosfat- prekurzor sinteze nukleotida. U procesu sinteze glikogena glikoza-6-fosfat najprije postaje glikoza-1-fosfat, koja se pretvara u uridin difosfat glikozu (UDP) (Slika 1).

12

Glikogen sintetaza (sintaza) dalje katalizuje sukcesivno vezivanje glikoze u nerazgranate alfa-1,4 lance. Enzim grananja (branching enzyme) katalizuje stvaranje alfa-1,6 veza, odnosno razgranatih lanaca formirajući tako definitivno glikogen. Neki manji spojevi, kao što su mliječna kisjelina, glicerol, pirogrožđana kisjelina i neke deaminirane aminokisjeline, mogu se takođe pretvoriti u glikozu ili srodne spojeve, i potom u glikogen. Glikogen je jedini oblik u kojem se skladište ugljeni hidrati kod ljudi i vjerovatno se nalazi u svim tkivima. Glikogen je visoko razgranati polisaharid koji se sastoji iz ravnih lanaca sastavljenih iz molekula glikoze koji su povezani alfa-1,4-glikozidnim vezama i razgranatih lanaca koji sadrže α-1,6 veze. Sintetizuje se u većini tkiva u kojima se i skladišti za kasnije potrebe istog tkiva. Glikogen sintetaza ustvari dodaje glikozil ostatke na krajeve grana, na koji način im povećava dužinu. Glavno mjesto skladištenja glikogena su jetra i mišići. Kada je potrebno da se glikogen pretvori u glikozu, aktivira se enzim fosforilaza pod uticajem adrenalina i glukagona.

Glikogenoliza Pod glikogenolizom se podrazumijeva cijepanje glikogena, čime se u ćeliji ponovo stvara glikoza. Za vrijeme kratkog gladovanja (ne uzimanja hrane), samo neka tkiva imaju potrebu za glikozom. Najvažniji obavezni potrošač glikoze je mozak, koji kod osobe od 70 kg potroši dnevno 100 grama. Eritrociti i mišići su sljedeći najzahtjevniji potrošač glikoze (prosječno 35 grama dnevno). Većina ostalih tkiva predominantno koriste slobodne masne kisjeline (produkte koji se stvaraju hidrolizom triglicerida masnog tkiva) ili u manjoj mjeri ketonska tijela (koja se stvaraju pri hepatičnom katabolizmu slobodnih masnih kisjelina). Za vrijeme kraćeg gladovanja jetra je odgovorna za približno 80%, a bubrezi za 20% produkcije glikoze. Glikoza se produkuje na dva različita načina (puta): glikogenolizom i glikoneogenezom. Glikoneogeneza se odvija samo u bubrezima. Glikogenoliza se ne odvija obrnutim redom kojim je vršena sinteza glikogena. U procesu glikogenolize molekuli glikoze se postepeno otcjepljuju na svakom ogranku glikogenskog polimera postupkom fosforilacije koji katalizira enzim fosforilaza. Nekoliko drugh enzima cijepaju molekule glikogena na mjestima grananja. Cijepanje 1-6 veza prati oslobađanje malih količina slobodne glikoze u krvotok, nezavisno od djelovanja glikoza-6- fosfataze. U mirovanju, fosforilaza je u inaktivnom obliku, tako da se glikogen može skladištiti, ali se ne može pretvarati nazad u glikozu. Kada je potrebno da se glikogen pretvori u glikozu, fosforilaza se ponovo aktivira pod dejstvom adrenalina. Glikoneogeneza Pod glikoneogenezom se podrazumijeva sinteza nove glikoze iz prekurzora koji nijesu ugljeni hidrati. Postoje tri glavna glikoneogenetska supstrata: – laktati (nastaju tokom metabolizma glikoze u perifernim tkivima), – aminokisjeline (specijalno alanin) otpuštene iz mišića i glicerol (nastaje razgradnjom triglicerida u masnom tkivu). Mada je poslije noćnog gladovanja samo 25% hepatične produkcije glikoze porijeklom iz glikoneogeneze, doprinos glikogena opada značajno poslije toga i glikoneogeneza postaje dominantni izvor glikoze tokom perioda gladovanja, odnosno ne uzimanja hrane.