Dijagnoza, genetika i terapija niskog rasta kod djece

Dr sci med Mira Samardžić

Redovni profesor Medicinskog fakulteta u Podgorici, Univerzitet Crne Gore

Klinički centar Crne Gore, Institut za bolesti djece, Podgorica

Rast djece odvija se u tri faze koje su pod različitim kontrolnim mehanizmima. U prve dvije godine rast zavisi od ishrane, zdravlja i rada štitaste žlijezde. Nakon toga, do puberteta, rast je dominantno pod kontrolom hormona rasta i hormona štitaste žlijezde mada nutritivni faktori takođe imaju važnu ulogu. U pubertetu na rast sinergistički utiču hormon rasta i polni hormoni. Procjena rasta zasniva se na periodičnom mjerenju tjelesne visine, odnosno dužine kod djeteta mlađeg od dvije godine, tjelesne težine, indeksa tjelesne mase i obima glave. U slučaju sumnje na disproporcionalni rast, potrebno je izmjeriti i sjedalnu visinu. Dobijeni podaci unose se u odgovarajuće karte rasta. U procjeni rasta koriste se još i srednja visina roditelja, odnosno ciljna visina, i koštana zrelost.

Na rast mogu uticati različiti faktori. Dvije velike grupe gena određuju visinu djeteta. Jedna grupa gena određuje koliko će dijete biti visoko a druga brzinu rasta.

Nizak rast

Nizak rast je najčešći razlog za pregled kod pedijatrijskog endokrinologa a nizak rast definiše se kao odstupanje tjelesne visine izraženo kao standardna devijacija (SD) ili u obliku percentilnih vrijednosti. Smatra se da su djeca niskog rasta ako im je visina ispod trećeg percentila (ili je ispod prosjeka više od 2 standardne devijacije) u odnosu na TV zdrave djece istog uzrasta i pola. Nizak rast javlja se jednako učestalo kod dječaka i djevojčica, ali dječaci se ranije i češće dovode na pregled i sa manjim zaostatkom u rastu od djevojčica. Iako su u praksi već dugo poznati dijagnostički i terapijski protokoli, napredak u molekularnim tehnologijama proširio je razumijevanje genetskih uzroka niskog rasta kao i pristup djeci sa tim čestim problemom. Takođe, povećano je interesovanje za zone rasta na dugim kostima. Sve to ide u prilog razvoju inovativnih terapija, dugodjelujućih formulacija hormona rasta kao i novih sekretagoga hormona rasta.

Uzroci niskog rasta

Normalne varijante niskog rasta su: porodično nizak rast i konstitucionalno usporen rast sa zakašnjelim pubertetom – u oba slučaja konačna visina  u skladu je sa očekivanom u odnosu na prosječnu visinu roditelja.

Kod djece sa idiopatski niskim rastom, čija je visina ispod petog percentila i brzina rasta manja od 50. percentila, kliničkom obradom ne nalazi se uzrok zaostatka u rastu, a porast koncentracije hormona rasta tokom stimulacionih testova je normalan.

Patološki nizak rast može biti proporcionalan i disproporcionalan. Proporcionalno nizak rast javlja se prenatalno u slučaju intrauterusnog zastoja rasta, zatim kod nekih monogenetskih bolesti, hromozomopatija i dismorfičnih sindroma kao što su Tarnerov sindrom, Daunov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Noonanov sindrom, Silver-Raselov sindrom.

Proporcionalno nizak rast koji se razvija postnatalno je posljedica hroničnih bolesti kao što su: celijakija, inflamatorne bolesti crijeva, hronična renalna insuficijencija, hronična srčana i hematološka oboljenja, loše regulisan dijabetes.

U endokrinološke uzroke niskog rasta ubrajaju se hipotireoza, nedostatak hormona rasta, prekomjerno stvaranje glukokortikoida, ili terapija glukokotrikoidima u suprafiziološkim dozama, pseudohipoparatireoidizam te prerano zatvaranje epifiznih pukotina u preuranjenom pubertetu. Zračenje glave ili kičme može dovesti do deficita hormona rasta.

Disproporcionalno niski rast nastaje u slučaju skeletnih displazija i rahitisa.

Dijagnostički pristup

Anamneza, fizikalni pregled i auksologija i dalje ostaju  najvažnije metode za razumijevanje niskog rasta.

Rano otkrivanje poremećaja rasta uključuje više faktora: odstupanje tjelesne visine od prosječne izraženo kao standardna devijacija, odstupanje od genetskog potencijala rasta i usporavanja brzine rasta.

Anamneza uključuje podatke vezane za konsangvinitet, korišćenje asistiranih reproduktivnih tehnologija, podataka o trudnoći i porođaju, težini, dužini i obimu glave na rođenju djeteta, podatke o porodičnoj anamnezi uključujući vrijeme ulaska u puberet i antropometriju roditelja. Važno je naglasiti simptome koji ukazuju na hipotireozu, rani ili kasni pubertet, sistemske uzroke niskog rasta i neurološke simptome. Na kraju potrebno je uraditi kompletan fizikalni pregled sa posebnom pažnjom na znakove dismorfije i disproporcije. Laboratorijske analize koje mogu biti od koristi za dijagnozu su: krvna slika, sedimentacija, celijačna serologija, analize za procjenu funkcije bubrega i jetre, hloridi u znoju, kalcijum, fosfat, alkalna fosfataza, hormoni štitaste žlijezde i kariotip kod djevojčica. U slučaju niskog rasta djeteta sa usporenim koštanim sazrijevanjem potrebna je dopunska endokrinološka obrada. Nedostatak hormona rasta  dokazuje se stimulacionim testovima – insulinski, klonidinski, glukagonski itd. Predmet rasprava i dalje predstavlja pitanje kod koga i na koji način treba izvoditi i interpretirati stimulacione testove. Smatra se da stimulacione testove ne treba izvoditi kod dojenčadi sa anamnezom hipoglikemije, hiperbilirubinemije, slabog rasta i sa defektom srednje linije, mikropenisom, niskim vrijednostima IGF1 i IGFBP3, i deficitom drugih hormona hipofize.

Nova istraživanja doprinijela su razumijevanju genetike niskog rasta, odabiru pacijenata za genetsko testiranje i interpretaciji genetskih testova u kliničkom kontekstu.

Liječenje nedostatka hormona rasta

Liječenje djece sa nedostatkom hormona rasta treba započeti što prije. Ako je nedostatak uzrokovan tumorom ili drugim procesom u mozgu, treba liječiti osnovnu bolest. Ukoliko se radi o idiopatskim nedostatku hormona rasta potrebno je započeti terapiju hormonom rasta. Prema smjernicama Evropske agencije za ocjenu medicinskih proizvoda (EMEA) indikacije za primjenu hormona rasta kod djece su nedostatak hormona rasta, Prader-Vilijev sindrom, djeca rođena mala za gestacionu dob (SGA), Tarnerov sindrom, hronična bubrežna insuficijencija i nizak rast uslovljen mutacijom SHOX (short stature homeobox) gena. Postmarketinške studije su pokazale da je terapija hormonom rasta efikasna i bezbjedna ako se primjenjuje u propisanim indikacijama. Predmet rasprave  je sa kojom dozom hormona rasta treba početi, na koji način treba podešavati dozu i na koji način prepoznati i  riješiti suboptimalan odgovor na terapiju. Dozu hormona rasta treba individualizovati u skladu sa odgovorom na terapiju i ciljevima, odnosno, treba primijeniti najmanju dozu sa kojom se postiže odgovarajuća brzina rasta.

Literatura

1. Zdravković D, Vlaški J, Sajić S, Živić S, Katanić D, Šaranac Lj, et al. Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji. Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta. 2nd ed. Beograd: Udruženje pedijatara Srbije; 2011
2. GH Research Society, Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research Society, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 85, Issue 11, 1 November 2000, Pages 3990–3993.
3. https://www.medicalnewstoday.com/articles/170880#diagnosis
4. Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, Hintz RL, Tanaka T, Laron Z. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence. Growth Horm IGF Res 2001;11:137-65. 14.
5. Collett-Salberg PF. Update in Growth Hormone Therapy of Children. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (3): 573-9.
6. Collett-Solberg, Paulo F., et al. “Diagnosis, genetics, and therapy of short stature in children: a growth hormone research society international perspective.” Hormone research in paediatrics1 (2019): 1-14.