GENETSKI SINDROMI SA NISKIM I VISOKIM RASTOM

0
958

Rast je veoma komplikovan proces koji se odvija pod uticajem mnogih faktora: endokrinih, genetskih, nutricionih, brojnih bolesti i medikamenata. Bolesti koje pogadjaju rast i razvoj djeteta mogu da budu prouzrokovane jednim ili kombinacijom više navedenih faktora i kategorišu se na osnovu osnovnog uzroka. Genetski sindromi predstavljaju stanja različitih poremećaja genetskog karaktera koji se mogu prepoznati na osnovu karakterističnog izgleda, a u kojima se zastoj ili neprirodna uznapredovalost u rastenju najčešće otkriva tokom djetinjstva. Prikazivanje sindroma u stručnoj endokrinološkoj literaturi se obično vrši na osnovu neke od vodećih karakteristika, najčešće prema endokrinološkoj disfunkciji. Takav pristup nosi rizik da se prepoznatljivost nekog sindroma veže za neku od endokrinih žlijezda, odnosno funkcija, a da se zapostavljaju druge etiološke ili fenotipske karakteristike, koje mogu da budu ništa manje značajne. Tako se pojmovni spoznajni krug o sindromima sužava, što može, izmedju ostalog, posebno negativno da se odražava u diferencijalnoj dijagnostici odredjenih stanja, sindroma i bolesti. Ako se pođe od činjenice da rast i razvoj daju pečat fiziologiji i patologiji dječjeg uzrasta, onda je prirodno da se u opservaciji i prezentaciji sindroma kao osnovni koriste i dva ekstremna stanja poremećaja rasta: nizak i visok rast. Najvažniji genetki sindromi sa niskim rastrom su: Noonan-in, Prader -Willi , Silver Rusel i Turnerov sindrom. Sa visokim rastom su: Cerebralni gigantizam (Sotosov sindrom), Beckwith – Wiedemann-ov, Klinefelterov i Marfanov sindrom.
SINDROMI SA NISKIM RASTOM (Noonan-in, Prader -Willi , Silver Rusel i Turnerov sindrom)
Noonan sindrom (NS)
Sindrom se ubraja u rijetke oblike hipogonadizma muškaraca na bazi disgeneze. Učestalost ovog sindroma je 1:1000-1:2000. Karakteriše ga niz malformacija veoma sličnih onim koje se vidjaju kod Turnerovog sindroma, najčešće nizak rast, urodjena srčana mana i kašnjenje u razvoju. Zbog toga je često nazivan i “muški Turner”. Etiologija
Noonan sindrom se pojavljuje sporadično, mada je autozomno dominantno nasleđivanje potvrđeno u mnogim porodicama. Mada je populacija Noonan sindroma genetski heterogena, oko 40-50% oboljelih imaju mutacije PTPN11 gena, koji je lociran na dugom kraku hromozoma 12. Učestalost mutacija drugih gena kod osoba sa NS je : RAF1 u 3-17% i KRAS u manje od 5%; sa učešćem manjim od 1% su geni NRAS, BRAF, MAP2K i SOS1. Mada osobe sa Noonan sindromom imaju de novo mutaciju, oboljeli roditelj se prepoznaje u 30-70% porodica. Rizik obolijevanja zavisi od genetskog statusa roditelja. Ako je roditelj obolio, rizik je 50%. Ako roditelji klinički nemaju znakova oboljenja, rizik siblinga je niži od 1%. Svako dijete od osobe sa Noonan sindromom ima šansu da 50% naslijedi mutaciju. Klinička slika
Bolesnici su niskog rasta, povećanog interareolarnog razmaka, karakterističnog izgleda lica sa hipertejlorizmom, antimongolidnim padom veđnih nabora, nisko položenim uškama, mikrognatijom i dentalnom malokluzijom, upalim nokatnim pločama, kratkim vratom i niskom granicom kapilicijuma. Pterigijum i limfedem su česti i prepoznatljivi znaci NS (Slika 1). Čest je kriptorhizam. Za razliku od Turnerovog sindroma, mentalna nedovoljnost je skoro uvijek prisutna (više od jedne trećine). Postoji sklonost krvarenjima. Od srčanih mana koje su relativno česte u NS, najčešće je prisutna pulmonalna stenoza i atrijalni septum defekt, ili kombinacija ove dvije mane. Za razliku od Turnerovog sindroma kongenitalne srčane mane kod NS imaju tendenciju da budu desnostrane . U adolescenata sa ovim sindromom pubertet obično kasni i prvi znaci se ispoljavaju izmedju 13 i 14. godine. Definitivna visina je 162.5 cm kod dječaka i 152.7 kod djevojčica. Kriptorhizam, koji je čest, može da bude uzrok kašnjenja puberteta ili kasnijeg infertiliteta. U hipogonadnih osoba malaze se povišene vrijednosti gonadotropina. Nivo testosterona je snižen u plazmi, a 17 KS u mokraći. Oboljele osobe sa Noonan sindromom imaju normalan hromozomski nalaz.
Dijagnoza oboljenja se može postaviti na osnovu kliničkog pregleda i karakteristične kliničke slike. Ako muškarac ima znake Turnerovog sindroma, muškog je fenotipa i ima normlane spoljne genitalije bez zaostatka ženskih genitalija. Kod ženskih osoba je razlika u odnosu na Turnerov sindrom, jer one sa Noonan sindromom imaju normalan kariotip. Gdje je moguće, preporučuju se molekularna genetska ispitivanja. Terapija
Ne postoji specifična terapija. Liječenje djece sa Noonan sindromom se usmjerava prema simptomtologiji i komplikacijama. Terapija hormonom rasta ima za cilj da se poboljša definitivna visina. Početna doza hormona rasta je 0.15 U/kg/dan u vidu dnevnih injekcija, koje se daju prije spavanja. Produžena terapija i sa većim dozama hormona rasta ima više izgleda za poboljšanje definitivne visine. NS je uvršten u listu preporuka FDA za terapiju hormonom rasta 2007. godine. Kardiovaskularne anomalije se tretiraju kao u opštoj populaciji.
Prader-Willi sindrom (PWS)
Prader – Willi sindrom je genetsko oboljenje koje karakterišu nizak rast, infantilna hipotonija, hipogonadizam, problemi sa učenjem, poremećaji ponašanja, dismorfične crte, ekscesivni apetit i progresivna gojaznost. PWS se javlja približno 1/10 000- 1/16.000 živorodjenih .
Etiopatogeneza
PWS nastaje usled sporadične delecije hromozomskog materijala u regiji 15q11-q13. U PWS delecija se uvijek nalazi u od oca dobijenom 15 hromozomu. Oko 5% pacijenata sa PWS ima abnormalnsti ekspresije gena. Veoma rijetko PWS može da bude i rezultat maternalne uniparentalne dizomije u istoj regiji u situaciji kada pogodjena osoba naslijedi dvije kopije pogodjene regije bez očevog doprinosa. Klinička slika
Klinička slika PWS varira sa uzrastom pogodjenog djeteta. Brzo i često se ispoljavaju hipotonija, kriptorhizam, mala porođana težina, slab refleks sisanja. Retardacija rasta i razvoja uz pretjeran apetit, gojaznost koja se brzo povećava, male šake i problemi ponašanja postaju sve izrazitiji sa uzrastom djeteta. U adolescentnom uzrastu, uz sve ovo, postoji i zastoj u polnom razvoju. U školi se brzo ispoljavaju problemi, posebno sa matematikom i pisanjem. IQ je u prosjeku 73.7 ± 8,9 (1 SD ispod normale). Djeca pate od problema sna, apnea tokom sna, mehaničkih smetnji usled gojaznosti. Postoje mnogi znaci i simptomi koji se javljaju kod djece sa ovim sindromom. Variranje simptoma može se kretati od slabijeg mišićnog tonusa do problema ponašanja u ranom djetinjstvu. Definitivna visina dječaka sa PWS je 147.7±7.7 cm, a djevojčica 141.2± 4.8 cm. Dijagnoza oboljenja se postavlja na osnovu karakteristične kliničke slike i dopunskih ispitivanja, a potvrđuje genetskim ispitivanjem. Tradicionalni simptomi i znaci, koji su se od početka povezivali sa ovim sindromom, su: hipotonija, nizak rast, hiperfagija, gojaznost, smanjen bitemporalni raspon, male šake i stopala, hipogonadizam i blaga mentalna nedovoljnost. Vremenom se broj znakova i simptoma koji prate PWS značajno proširio. Tako neki znaci u toku trudnoće mogu da ukažu na ovo oboljenje: oslabljeni pokreti ploda, česta nenormalan položaj u uterusu, čest porođaj zadkom ili carskim rezom. U prvim danima poslije rođenja letargija, hipotonija, problem sa hranjenjem zbog slabijeg mišićnog tonusa, otežan reflex sisanja, nestabilne respiracije i izražene respiratorne smetnje. U ranom djetinjstvu: usporen intelektualni razvoj, izražena potreba za spavanjem, strabizam suženo rastojanje izmedju bitemporalnih kostiju, skolioza, kriptorhizam, kašnjenje u govoru, hiperfagija, izraženo dobijanje u težini i gojaznost, kasnija pojava puberteta, izražena fleksibilnost (slika 2.1 i slika 2.2). U adultnom uzrastu: infertilitet oba pola, hipogonadizam, rijetka pubična dlakavost, često diabetes mellitus. Pored svih navedenih simptoma i znakova, kao glavni klinički znaci koji karakterišu ovaj sindrom ostaju hipotonija, nizak rast, hiperfagija, gojaznost, male šake i stopala, hipogonadizam i blaga mentalna nedovoljnost. Laboratorijski nalazi Nalazi se nizak nivo testosteronA i estradiola, takodje niski gonadotropini. Odgovor na LHRH je nizak. Smatra se da je hipogonadotropni hipogonadizam hipotalamusnog porijekla. Zbog jako izražene gojaznosti može da se pojavi poremećena tolerancija ugljenih hidrata i dijabetes mellitus.

Terapija
Mada ne postoji odgovarajuće liječenje, ipak nekoliko terapijskih mjera može ublažiti postojeće simptome. Od najranijeg uzrasta potrebna je fizikalna terapija radi jačanja mišićnog tonusa. Preporučuje se i odgovarajući dijetalni režim. Glavni problem u svakom slučaju predstavlja ekscesivna gojaznost i nizak rast. Primjena hormona rasta je indikovana radi povećanja linearnog rasta, ali i radi sprečavanja ekscesivnog dobijanja u težini. Djeca sa PWS koja su liječena hormonom rasta 1 mg/m² površine tijela dnevno, brzo su pokazala ubrzan linearni rast, smanjenje tjelsne težine i povećanu oksidaciju masti. Takodje, tonus respiratorne muskulature se značajno popravljao. Pravu pometnju u upotrebi hormona rasta izazavla su saopštenja o iznenadnoj smrti 17-oro djece sa PWS širom svijeta koja su primala hormon rasta. Mada se pravi uzrok smrti ne zna, smatra se da je glavni uzrok apnea usled kompromitovane respiratorne funkcije. Poslije sprovedenog ispitivanja, preporučeno je da je kontraindikovana terapija hormonom rasta djece sa PWS koja su pretjerano gojazna i koja imaju izarežene respiratorne smetnje. Uporedo preporučena je evaluacija i monitornig apnea tokom spavanja, kontrola tjelesne težine i agresivni tretman respiratornih infekcija u djece sa PWS. Nedavno je započeta prospektivna studija akutnih respiratornih efekata kod 25-oro djece sa PWS pod terapijom hormonom rasta. Svi pacijenti su imali abnormalana bazalna polisomnografska ispitivanjA prije terapije hormonom rasta. Poslije 6 nedjelja 19 (76%) pacijenata je imalo poboljšanje, međutim, 6 (24%) tretiranih je imalo pogoršanje indeksa apnea/hipoksija. Stav je da svi pacijenti sa PWS, prije uvođenja terapije hormonom rasta i 6 nedjelja poslije započete terapije, treba da izvrše polisomnografsko ispitivanje. Takodje preporučuje se i otorinolaringološki pregled i praćenje djece sa apneama tokom spavanja i održavanje nivoa IGF-1 u granicama normale.

Prof. dr sci  Božidar M. Bojović