Na Medikalovom simpozijumu posvećenom infektivnim bolestima, nakon diskusija o HIV-u i hepatitisima, pažnja je usmjerena na sve veći izazov koji predstavljaju invazivne gljivične infekcije i infekcije izazvane multirezistentnim bakterijama. Poseban akcenat stavljen je na pacijente sa oslabljenim imunitetom, koji su najviše izloženi riziku. Sastanak su podržale kompanije Farmegra i Pfizer.
Invazivne gljivične infekcije
Dr Branka Bulatović, predstavila je problem invazivnih gljivičnih oboljenja, ističući da su pacijenti oboljeli od HIV-a i hepatitisa, ukoliko se ne liječe, u kasnijem periodu života izloženi riziku od ovih infekcija.
Gljivice su, kako je objasnila, neizbježne u našem okruženju. Prisutne su u zemlji, prašini, kontaminiraju medicinske instrumente i hranu. Iako mogu oboljeti svi, imunokompromitovani pacijenti su u najvećem riziku, dok kod imunokompetentnih infekcija obično postoji asimptomatski tok (u 90% slučajeva). Primarni organ infekcije su pluća, sinusi, ušna školjka i nosni hodnici.
Najčešća invazivna gljivična oboljenja uključuju kandidijazu, aspergilozu i kriptokokozu. Dr Bulatović je naglasila da je dijagnoza ovih infekcija izazovna i česti su propusti u njenom postavljanju jer pacijenti nemaju specifičnu kliničku sliku, a simptomi poput visoke temperature i kašlja obično pogrešno navode na pomisao o virusnoj ili bakterijskoj upali. Takođe, preventivna antigljivična terapija može dovesti do lažno negativnih mikrobioloških testova.
Tretmani kod ovih bolničkih stanja su ograničeni. Kod nas u Crnoj Gori postoje samo tri lijeka za liječenje gljivičnih infekcija, a profilaktički pristup prikladan je za pacijente visokog rizika. Ipak, po mišljenju dr Bulatović, dijagnostički vođen pristup liječenju je najbolji.
Poseban akcenat stavljen je na aspergilus i kandidu kao najčešće uzročnike, ali i na Mukorales gljivice koje izazivaju mukormikozu. Iako se mukormikoza javlja u manjem broju slučajeva od aspergiloze, ona je „smrtonosna infekcija kod više od 95% pacijenata“ zbog brže progresije i veće nekroze tkiva koja može ići do kosti. Invazivna oboljenja najčešće se javljaju na hematologiji i u intenzivnim jedinicama, a smrtnost kod mukormikoze značajno raste ako se terapija ne započne u prvih sedam dana nakon dijagnoze.
Boks: Smatra se da zastupljenost ovih stanja na hematologiji iznosi 33%, na infektivnoj klinici 7%, na pulmologiji 5%. 60% svih pacijenata koji imaju invazivnu aspergilozu nisu hematološki pacijenti, a mortalitet povezan s ovim faktorom veći je kod pacijenata sa neutropenijom.
Boks: Rizične grupe za invazivne gljivične infekcije obuhvataju pacijente nakon transplantacije, hematološke pacijente, one na dugotrajnoj kortikosteroidnoj terapiji, te pacijente sa HIV-om, hepatitisom, citomegalovirusnim infekcijama, hroničnim bolestima pluća (poput cistične fibroze i sarkoidoze) i dijabetesom. Osobe kod kojih neutropenija traje duže od 3 sedmice takođe spadaju u rizičnu grupu. Gljivične infekcije mogu nastati i pod desjtvom spoljašnjih faktora: u vlažnim i toplim spoljašnjim sredinama.
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike (koja nije specifična), radioloških nalaza na plućima (CT, gdje se kod aspergiloze vidi kružna „halo“ formacija), mikrobioloških testova (direktni testovi za dokazivanje invazivnih gljivičnih bolesti u ispljuvku i krvi, kultura na gljivice i patohistološkog nalaza.
Što se tiče liječenja, dr Bulatović je objasnila dejstva tri dostupna lijeka u Crnoj Gori: isavukonazol, amfotericin i flukonazol. Terapija traje dugo, čak i preko šest mjeseci, a prelazak sa intravenske na oralnu primjenu je moguć samo kod lijeka isavukonazola bez prilagođavanja doze. Timski rad je od izuzetnog značaja u liječenju ovih kompleksnih stanja, a obično su uključeni infektolozi, hematolozi, internisti, klinički farmakolozi i mikrobiolozi.
Multirezistentne bakterije u bolničkom okruženju
Dr Mileva Mašanović, klinički farmakolog iz Kliničkog centra Crne Gore, prikazala je dva pacijenata,koji su liječeni u Kliničkom centru Crne Gore,ilustrujući kompleksnost borbe protiv invazivnih gljivičnih infekcija i multirezistentnih bolničkih sojeva bakterija.
Prvi pacijent, preveden je iz OB Nikšić, zbog teške respiratorne insuficijencije, a nakon preležane Influence.Dijabetičar,koji je liječen visokim dozama kortikosteroida,brzo zahtijeva intubaciju i respiratornu potporu mehaničkom ventilacijom. Uprkos,inicijalno odsustvu mikrobiološke dijagnostike ,konzilijarnom odlukom, započta je empirijska terapija Vorikonazolom i Meropenemom. Zbog nedostatka ampuliranog oblika lijeka Vorikonazola,prelazi se na Isavukonazol,a zbog svakodnevne visoke febrilnosti, dodaje i Anidulafungin. Razvoj VAP-a (pneumonija udružena sa ventilatornom potporom),zahtijeva primjenu i antibiotikske terapije. Tokom hospitalizacije, izoliju se iz hemokultura, u različitim vremenskim intervalima, multirezistentna Klebsielle pneumoniae ((OXA-48(+) i Karbapenemaza (+)), kao i Enterococcus spp, koji je rezistentan na Vancomicin. Uključuje se antibiotici, Ceftazidim/Avibactam, Linezolid. Pacijent se nakon 105. dana hospitalizacije otpušta kući, oporavlja, na dalje ambulantno praćenje i liječenje.
Drugi prikazani slučaj vezan je za pacijenta starostne dobi 41. godinu,sa višestrukim povredama trbuha,usljed ranjavanja. Na prijemu,pacijent u teškom opštem stanju, sa znacima hemoragijskog šoka.Operativno liječen u više navrata.Tokom hospitalizacije visoko febrilan. Mikrobiološki nalazi ukazivali su na prisustvo Klebsiella pneumoniae ((OXA-48(+)i Karbapenemaza (+)),koja se izoluje iz hemokultura i sadržaja abdominalnih drenova.Uključuje se ciljanana antibiotska terapija, Ceftazidimom/Avibactm. Pacijent i pored teških, životno smrtonosnih povreda, oporavljen se otpušta kući, u dobrom opštem stanju.
Oba pacijenta liječena su multidisciplinarno, uz angažovanje velikog broja ljekara u čemu dr Mašanović vidi jedan od važnih razloga uspjeha.
Brojni izazovi u vezi sa rezistencijom bakterija
Dr Alma Kurpejović, se nadovezala na temu Terapijskih opcija u liječenju multirezistentnih Gram negativnih bakterija.
Na početku svog izlaganja naglasila je značaj za potrebom novog načina interpretacije mikrobiološkog nalaza, kako bi laboratorijski rad bio svrsishodan kliničarima u liječenju pacijenata. Napomenula je da je mikrobiološka dijagnostika jako napredovala, naročito poslije pandemije Covidom -19. Doktorka objašnjava da termin antimkrobne rezistencije, koja se u ovom slučaju odnosi na bakterije, predstavlja sposobnost bakterije, da bude neosjetljiva (otporna) na neke antibiotike ili grupe antibiotika. Dalje objašnjava da bakterije mogu imati urođenu otoprnost (npr. Pseudomonas aeruginosa na Tigeciklin) ili stečenu otpornost na antibiotike.
Prema standardizovanoj međunarodnoj terminologiji koju su formirali Evropski centar za kontrolu bolesti (ECDC) i Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), Atlanta terminologija višestruke otoprnosti kod Gram negativnih bakterija, koje su i najčeešći uzročnici intrahospitalnih infekcija, su jasno definisani. Najčešći primjeri rezistentnih Gram negativnih bakterija su bolnički sojevi enterobakterija (Klebsiella pneumoniae spp pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis…) i Gram negativni nefermentativni bacilli (Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii). Multirezistentne rezistentne (MDR) bakterije su neosjetljive na bar jedan antibiotik iz tri ili više različitih klasa antibiotika. Ekstenzivno rezistentne (XDR) bakterije su neosetljive na najmanje jedan antibiotik iz svih klasa antibiotika, osim na jednu ili dvije antimikrobne klase antibiotika Potpuno rezistentne (PDR) bakterije su one koje su neosetljive na sve dostupne antimikrobne agense u svim klasama antibiotika.
Kada su u pitanju imunokompromitovani pacijenti , dijagnostika i terapija infekcija koje su, izmedju ostalih i bakterijske etiologije, je nešto teža nego kod imunokompetentnih. Imunosuprimirani pacijenti su mnogo češće hospitalizovani, kako zbog dijagnostičkih procedura, tako i zbog pogoršanja stanja, te s tim imaju veći rizik za kolonizaciju MDR sojevima Gram negativnih bakterija. Mikrobiologu je jako bitno napomenuti da je pacijent imunokompromitovan, zbog analiziranja uzoraka sa posebnom pažnjom. Poseban značaj se pridaje tumačenju direktnih mikroskopskih preparata različitih uzoraka kod takvih pacijenata (npr.BAL-a,sputum…), u kojima je kvantifikovanje polimorfonuklearnih leukocita presudno za diferenciranje kolonizacije od infekcije. Takvim nalazom stiče se dobra praksa, da za sve izolovane bakterije nije potrebna antimikrobna terapija. Redovno praćenje, putem screening programa za MDR sojeve na prijemu pacijenta u bolničku sredinu, odgovarajuća kontrola infekcija i prilagođena terapija su ključ za smanjenje smrtnosti.
Prema izvještaju CDC-a 2019 godine, kojim se uporedjivala učestalost intrahospitalnih infekcija, prouzrokovanih sa sedam najčešćih uzročnika, sa podacima za 2022. godinu, primijetan je signifikantan broj infekcija izazvanih Gram negativnim bakterijama. Entrobakterije rezistentne na karbapeneme (CRE), Acinetobacter baumanii rezistentan na karbapeneme (CRAB), MDR/DTR Pseudomonas aeruginosa, ESBL produkujuće enterobakterije su trenutno izazov u terapiji, posebno u jedinicama intezivnog liječenja i sumirala podatke da takvi, životno ugroženi pacijenti imaju dokazane sojeve bakterija sa multiplim mehanizmima rezistencije. Doktorka Kurpejović je naglasila da pojašnjenje dokazanih mehanizama rezistencije kod bakterija, izolovanih kulturom ili detektovanjem genoma bakterija PCR dijagnostikom u laboratorijama IJZCG ima ogroman značaj u terapiji. U daljem izlaganju objasnila je da termin ESBL pozitivne bakterije, na nalazu znači da enterobakterije (najčeće bolnički sojevi E. coli, K. pneumonia i P. mirabils), stvaraju enzime proširenog spektra dejstva koji razgradjuju sve beta laktamske antibiotike, osim karabpenema. Ihnibiraju ih ljekovi koji u svom sastavu sadrže inhibitore enzima (klavulanska kisjelina, tazobaktam, sulbaktam). Termin Amp-C beta laktamaze, koje stvaraju bakterije ( najčečće E. coli, Shigella spp./P. aeruginosa) imaju najveći afinitet za razgradnju cefalosporina (osim predstavnika četvrte generacije), penicilina i monobaktama. U terapiji se mogu inhibirati antibioticima koji u svom sastavu imaju avibactam. Doktorka je dala detaljne preporuke zasnovane na IDSA /ECSMID smjernicama za liječenje infekcija po sistemima, a koji su izazvani rezistentnim bakterijama sa prethodno pomenutim enzimima.
Naknadno se fokusirala na karbapenem rezistene bakterije objašnjavajući šta znače ,,skraćenice“ za karbapenemaze na mikrobiološkom nalazu. Termini da je Gram negativna bakterija karbapenemaza produkujuća, CRE, znači da ima sposobnost hidrolize beta laktamskih antibiotika u različitom stepenu, uključujući i karbapeneme. Posebno je navela da karbapenemaze mogu biti ispoljene u različitom stepenu kod bakterije, od čega zavisi stepen razgradnje beta laktamskih antibiotika, Podjela karbapenemaza za kliničara je važna u smislu primjene odgovarajućeg terapijskog režima, odnosno inhibitora enzima. Medju najznačajnijim predstavnicima ove grupe enzima je KPC karbapenemaza, a mogu je inhibirati: avibactam, vaborbaktam i relebaktam, tako da smjernice liječenja enterobakterija koje je stvaraju, preporučuju terapiju koja sadrže ovaj inhibitor u svom sastavu kao monoterapija. Dodala je smjernice za alternativu kombinovanih antibiotika u terapiji. OXA -48 enzim ima sposobnost razgradnje karbapenema, i nizak stepen razgradnje cefalosporina širokog dejtva djelovanja. Enzim je inhibiran samo avibaktamom. Prema anliziranim podacima iz Kliničkog centra, uzimjući u obzir različita odjeljenja kao i različite uzorke, doktorka navodi da trenutno najveći stepen zastupljenosti imaju izolati sa OXA-48 karbapenemazama. MBL (metalobetalaktamaze) koje se u nalazu mikrobiologa mogu vidjeti u vidu NDM, VIM, IMP imaju mogućnost razgradnje penicilina, cefalosporina, karbapenema ali ne i monobaktama. Najveći problem kod njih je što nemaju inhibitora. Terapijske opcije liječenja ovih izolata su jako komplikovane, i zahtijevaju primjenu IDSA/ ESCMID smjernica. Nakon priče o rezistentnim enterobakterijama doktorka se osvrnula i na preporuke liječenja za nefermentativne bacile, MDR/DTR P. aeruginosa i kao MDR/PDR Acinetobacter baumanii. Kako navodi, isolati su trenutno veliki problem u Kliničkom centru Crne Gore, kako zbog zastupljenosti tako i zbog težine liječenja. Kako je navela ovi patogeni imaju dodatne mehanizme rezistencije, što vodi većem riziku terapijskog neuspjeha, i nažalost potrebi za rezervnim ljekovima.
Anita Đurović
