Dr Sanja Lekić, medikalni onkolog,
Institut za onkologiju i radioterapiju Klinički centar Crne Gore
Uvealni melanom (UM) je najčešći primarni intraokularni malignitet kod odraslih, ali njegova prognoza ostaje loša zbog visokog metastatskog potencijala. Rana dijagnoza igra ključnu ulogu u poboljšanju kliničkih ishoda, posebno u smanjenju rizika od metastaza i omogućavanju pravovremene terapijske intervencije. Uvealni melanom nastaje iz melanocita unutar uvealnog trakta koji obuhvata iris, cilijarno tijelo i horoid pri čemu je horoid najčešće mjesto nastanka (90%) a klinička prezentacija zavisi od lokalizacije:
- Iris melanom: često se vidi kao pigmentisana masa koja može deformisati zjenicu; obično se otkriva ranije i ima bolju prognozu.
- Cilijarno telo: tumori su često skriveni, pa se kasno otkrivaju; mogu izazvati astigmatizam, subluksaciju sočiva.
- Horoidalni melanom: najčešći oblik (90% slučajeva); može izazvati zamućenje vida, odvajanje retine, edem makule, krvarenje.
Uprkos rijetkosti, UM nosi značajan rizik od smrtnosti, pri čemu se metastaze – naročito u jetru – javljaju kod do 50% slučajeva. Onkološki izazov leži u njegovom tihom napredovanju i čestom prisustvu mikrometastaza pri dijagnozi. Stoga rana dijagnoza nije samo dijagnostički cilj, već terapijski imperativ.
Za razliku od kožnog melanoma, uvealni melanom (UM) karakteriše nisko mutaciono opterećenje i specifične genetske promjene, uključujući mutacije u genima GNAQ, GNA11, BAP1, SF3B1 i EIF1AX. Ove mutacije određuju biološko ponašanje tumora, njegovu agresivnost i potencijal za metastaziranje, aktiviraju onkogene puteve kao što su MAPK, PI3K i mTOR, podstičući proliferaciju tumora i vješto izbjegavanje imunog odgovora.
Tumorsko mikrookruženje, obogaćeno tumorski izvedenim ekstracelularnim vezikulama (TEVs) i cirkulišućim hibridnim ćelijama (CHCs), olakšava metastazu i imunosupresiju. Ovi uvidi naglašavaju potrebu za molekularnim profilisanjem u ranoj fazi bolesti radi vođenja prognoze i terapije. UM se svrstava u tzv. „imunološki hladne“ tumore, sa slabim infiltratom T-ćelija i niskim nivoom citokina, što objašnjava loš odgovor na imunoterapiju, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka (ICIs).
HLA (Human Leukocyte Antigen) ekspresija ima važnu ulogu u imunološkom odgovoru na tumor jer visoka ekspresija HLA klase I i II povezana je sa inflamatornim fenotipom tumora, koji nosi veći rizik za metastaze.
Monosomija hromozoma 3 često se povezuje sa povećanom ekspresijom HLA i lošijom prognozom dok HLA-B44 je povezan sa smanjenim preživljavanjem, dok su druge alele (npr. HLA-DR13, HLA-B35, HLA-B60) povezane sa specifičnim karakteristikama tumora kao što su veličina, tip ćelija i lokalizacija.
HLA molekuli predstavljaju imunološki nadzor, tj. imaju ključnu ulogu u aktiviranju imunološkog sistema, posebno T ćelija i prirodnih ćelija ubica (NK ćelija). Tumorske ćelije kod uvealnog melanoma mogu promijeniti način na koji izražavaju HLA molekule, kako bi izbjegle da budu prepoznate i uništene od strane imunog sistema.
Zbog toga je HLA tipizacija klinički značajna iz više razloga:
Prognostički marker – Nivo i tip HLA ekspresije u tumoru može pomoći u procjeni koliko je vjerovatno da će se tumor proširiti (metastazirati) jer tumori sa određenim HLA profilima imaju veći rizik za agresivno ponašanje.
Imunoterapija – Tumori koji izražavaju visoke nivoe HLA molekula mogu biti pogodniji za terapije koje koriste imuni sistem, kao što su T-ćelijske terapije što znači da HLA tipizacija može pomoći u izboru najefikasnijeg tretmana za pacijenta.
Genetski profil – HLA tipizacija se često koristi zajedno sa analizom drugih genetskih markera, kao što je BAP1 gen. Zajedno, oni daju širu sliku o biologiji tumora i mogu pomoći u planiranju terapije i praćenju bolesti.Faktori koji utiču na prognozu:
- Lokalizacija tumora:
– irisni melanoma: najbolja prognoza ( spor rast, rijetko metastazira);
– cilijarno tijelo i horoidea: lošija prognoza zbog kasnog otkrivanja i većeg rizika za
metastaziranje.
- Veličina tumora:
– Veći tumori nose veći rizik metastaza. Najčešće se koristi COMS klasifikacija (Collaborative
Ocular Melanoma Study):
- Mali: debljina <3 mm i baza <10 mm
- Srednji: debljina 3–8 mm i baza <16 mm
- Veliki: debljina >8 mm i/ili baza >16 mm
Petogodišnje preživljavanje u odnosu na veličinu : Mali: ~85–90%; Srednji: ~70–80%; Veliki: ~50–60%.
- Histološki tip
- Vretenaste ćelije (spindle type) – najbolja
- Epitelioidne ćelije – najlošija
- Mješoviti tip – srednja
- Citogenetski i molekularni markeri
- Monosomija hromozoma 3 (gubitak jednog hromozoma 3) – vrlo nepovoljan
prognostički znak.
- Mutacija BAP1 gena – povezana sa visokim rizikom
- Mutacije GNAQ i GNA11 – učestale, ali ne direktno prognostičke.
- Disomija 3 i mutacija SF3B1 – povoljniji ishod, sporiji razvoj
- Metastaze
- Najčešće metastazira u jetru (90%), ređe u pluća, kosti i druge
- Jednom kada su prisutne metastaze, prognoza je loša: Medijan preživljavanja: 6–12 mjeseci (bez terapije). Sa savremenim imunoterapijama (kod HLA-A*02:01 pozitivnih): medijan ~21 mjesec.
UM se često javlja bez simptoma i otkriva se slučajno tokom rutinskih oftalmoloških
pregleda. Kada se jave simptomi, pacijenti mogu prijaviti zamućen vid, plovke ili fotopsije. Dijagnostičke metode uključuju:
- Indirektnu oftalmoskopiju;
- Ultrazvučnu biomikroskopiju;
- Optičku koherentnu tomografiju (OCT);
- Fotografiju fundusa;
- Likvidne biopsije (u razvoju).
UM se često može dijagnostikovati bez biopsije, čime se smanjuje rizik od komplikacija. Upotreba DecisionDx-UM genetskog profilisanja revolucionisala je stratifikaciju rizika, omogućavajući onkolozima da precizno predvide metastatski potencijal.
Iz perspektive onkologa, rana dijagnoza UM je ključna iz više razloga:
- Veličina tumora i rizik od metastaza: Manji tumori imaju duže vrijeme udvostručenja i manji metastatski potencijal. Kašnjenje u liječenju – čak i od nekoliko nedjelja – može značajno povećati volumen tumora i rizik od širenja.
- Genetska evolucija: Tumori mogu steći dodatne mutacije (npr. gubitak BAP1, monosomija hromozoma 3) tokom napredovanja, povećavajući agresivnost.
- Terapijsko vrijeme: Rana intervencija omogućava lokalizovane tretmane kao što je plak brahiterapija, koji su manje invazivni i čuvaju Veći tumori često zahtijevaju enukleaciju, sa većim morbiditetom.
- Ishodi preživljavanja: Studije pokazuju da pacijenti koji se liječe u roku od mjesec dana od dijagnoze imaju značajno niže stope metastatske smrti u poređenju sa onima kod kojih je liječenje odloženo.
Vještačka inteligencija (AI) i tehnologije likvidne biopsije transformišu dijagnostiku UM. AI-
asistirana obrada slike može razlikovati benigne nevuse od malignih lezija sa visokom preciznošću, dok likvidne biopsije detektuju TEVs i CHCs u perifernoj krvi, nudeći neinvazivne alate za praćenje.
Ove inovacije omogućavaju:
- Ranije otkrivanje mikrometastaza;
- Praćenje odgovora na terapiju u realnom vremenu;
- Personalizovanu terapiju zasnovanu na molekularnom
Praćenje i ishod
- Nakon lokalnog liječenja (enukleacija, brahiterapija, protonska terapija ili laser), bolesnici se prate redovno: UZV abdomena i MRI jetre svakih 6–12 meseci.
- Dugoročno preživljavanje u zavisnosti od stadijuma:
- Ukupno 5-godišnje preživljavanje: oko 70–80%.
- Ukupno 10-godišnje preživljavanje: oko 50–60%.
Rana dijagnoza uvealnog melanoma nije samo klinički značajna, već i od suštinskog značaja iz onkološke perspektive. Omogućava pravovremenu intervenciju, smanjuje rizik od metastaza i poboljšava ishode preživljavanja. Kako se dijagnostičke tehnologije razvijaju, integracija molekularnih i slikovnih alata u rutinsku praksu biće ključna za unapređenje njege pacijenata sa UM.
Reference
- Kulbay, , Marcotte, E., Remtulla, R., et al. (2024). Uveal melanoma: Comprehensive review of its pathophysiology, diagnosis, treatment, and future perspectives. Biomedicines, 12(8), 1758.
- Sadowsky, , Delijani, K., Lim, J., & Cabrera, M. (2022). Uveal melanoma. Georgetown Medical Review, 6(1).
- Castle (n.d.). Diagnosis & evaluation of uveal melanoma: Insights for early detection. Retrieved from https://castlebiosciences.com/patient-information/ophthalmology/uveal- melanoma/diagnosis-and-evaluation
- Bidiwala, (2024). Understanding uveal melanoma: A rare and aggressive eye cancer. Journal of the Foundations of Ophthalmology. Retrieved from https://www.jfophth.com/understanding- uveal-melanoma-a-rare-and-aggressive-eye-cancer/
- Veksler, , & Fabian, I. D. (2019). Uveal melanoma: Diagnosis, classification and management. In Intraocular Tumors (pp. 71–80). Springer.
- Song, , Mou, P., Song, G.-G., Chen, L., Chen, Y.-Q., & Wei, R.-L. (2025). Advances in immunotherapy for uveal melanoma: Enhancing efficacy and overcoming resistance. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 13
