Kvalitet života pacijentkinja sa hormonski zavisnim i HER2 negativnim karcinomom dojke liječenih ciklibima

Prof. dr Vladimir Todorović, subspecijalista onkolog
Medicinski fakultet, Univerzitet Crne Gore

Institut za onkologiju, Klinički Centar Crne Gore

 Кvalitet života pacijentkinja oboljelih od karcinoma dojke predstavlja značajan parametar i čini vrijednijim savremenu terapiju kancera. Analiza ukupnog kvaliteta života urađena je na osnovu specifičnih upitnika tokom primjene različitih terapijskih opcija grupe ljekova tzv. cikliba. Kombinacija inhibitora kinaze CDK4/6 sa endokrinom terapijom danas predstavlja standard liječenja pacijentkinja sa hormonski receptor pozitivnim i HER2 negativnim karcinomom dojke u prvoj liniji liječenja. Kroz klinička ispitivanja faze 3, CDK4/6 inhibitori ribociklib, abemaciklib i palbociklib su pokazali efikasnost u preživljavanju bez progresije bolesti u kombinaciji sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom u prvoj ili kasnijim linijama liječenja. Značajno ukupno preživljavanje dokazano je tokom primjene ribocikliba i abemacikliba.

Očuvanje kvaliteta života povezanog sa ukupnim zdravljem (HR-QoL) predstavlja jedan od primarnih ciljeva koji je podjednako važan kao i produženje ukupnog preživljavanja kod uznapredovale ili metastatske bolesti. Evropsko udruženje za medikalnu onkologiju (ESMO) uvrstilo je parametar HR-QoL kao jedan od osnovnih vrijednosti antikancerskih tretmana. Ovaj parametar značajno utiče na skalu veličine kliničkog benefita tretmana (MCBS) za pojedine terapijske opcije. Procjena HR-QoL predstavlja subjektivnu metodu koja se bazira na osnovu mišljenja pacijentkinje i popunjavanju formulara (PRO). Najčešće korišćeni upitnici su  EORTC QLQ-BR23 koji su vezani direktno za karcinom dojke, kao i funkcionalna procjena terapije karcinoma dojke (FACT-B) i EuroQoL EQ-5D. Ovi upitnici su različite strukture i bodovanja, pa je njihovo poređenje nekada teško učiniti.

Objavljene procjene kvaliteta života bolesnica sa karcinomom, te primjenom cikliba mogu se naći u 533 objavljena članka i u 143 apstrakta renomiranih medicinskih časopisa. Na osnovu rezultata analize ustanovljeno je da dodavanjem CDK4/6 inhibitora uz endokrinu terapiju nije došlo do pogoršanja kvaliteta života pacijenata, a ustanovljen je pozitivan trend u poboljšanju intenziteta bolova. Gastrointestinalni neželjeni efekti u vidu dijareje, mučnine i gubitka apetita češće su se javljali u grupi bolesnica koje su uzimale abemaciklib, u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom. Kombinovanje palbocikliba sa endokrinom terapijom pokazalo je slične rezultate kvaliteta života u odnosu na monoendokrinu terapiju, dok su ti rezultati bili bolji u odnosu na liječenje hemioterapijom.

Analiza primjene ribocikliba kod premenopauzalnih i postmenopauzalnih bolesnica nije pokazala razliku između ove dvije podgrupe. Razlike između ribocikliba, abemacikliba i palbocikliba postoje i to prije svega zbog različitih bezbjedonosnih profila. Ove razlike su bitne i prilikom započinjanja terapije, kako u metastatskoj bolesti tako i u adjuvantnom pristupu. Kvalitet života bolesnica sa uznapredovalim karcinomom dojke na terapiji ribociklibom, predstavljao je jedan od sekundarnih ciljeva kliničkih studija faze 3, odnosno MONALEESA 2, MONALEESA 3, MONALEESA 7, kao i jedne studije faze IIIb CompLEEment-1 i jedne studije faze II CORRALEEN. U kliničkoj studiji MONALEESA 2 pacijentkinje u postmenopauzi su primale ribociklib ili placebo u kombinaciji sa letrozolom. Za procjenu HR-QoL korišten je upitnik EORTC QLQ-C30 i BR23 i EQ-5D-5L, koji je popunjavan svaka dva mjeseca do prvih 18 mjeseci liječenja, a nakon toga na tri mjeseca.

Rezultati opisa kvaliteta života tokom liječenja ostali su stabilni i bili su slični u dvije grane studije. Parametar pogoršanja kvaliteta odnosno TTD≥10% je bio 27,7 mjeseci na ribociklibu vs 26,7 mjeseci na placebu sa HR 0.944. Ovaj parametar se javlja ranije u grupi kod koje se progresija bolesti javlja ranije. Ustanovljeno je značajnije smanjenje bola nakon 2 mjeseca liječenja u grupi na ribociklibu u odnosu na kontrolnu grupu (26% vs 15%).

U kliničkoj studiji MONALEESA 7 u premenopauzalnoj grupi bolesnica korišten je upitnik EORTC QLQ-C30, QLQ-BR23, EQ-5D-5L i upitnik koji opisuje produktivnost rada i opšte zdravlje (WPAI-GH). Parametar pogoršanja kvaliteta značajno je odložen tokom primjene ribociklliba u odnosu na placebo (35,8 vs 23,3 mjeseca HR 0.67). U ispitivanjima MONALEESA 2 i 3 kod pacijentkinja bez progresije bolesti, kasnije dolazi do smanjenja kvaliteta života, u odnosu na grupu kod koje je došlo do progresije bolesti. Takođe je ustanovljeno da je primjena ribocikliba dovela do kasnijeg pojavljivanja simptoma tipa bolova, umora, te održavanja fizičkog, emocionalnog i socijalnog funkcionisanja. Na osnovu upitnika WPAI-u, produktivnost rada je održana u obje podgrupe bolesnica. Post hoc analiza je dokazala da su značajniji stepen umora, bolova i niži ukupni nivo HR-QoL u vidu fizičkog, socijalnog i emocionalnog nivoa funkcionisanja povezani sa većim gubitkom produktivnosti ovih bolesnica.

Studija CompLEEment 1 analizirala je primjenu ribocikliba u prvoj liniji zajedno sa letrozolom. Kvalitet života procijenjen je preko FACT-B upitnika prvog dana tokom 1 do 6 ciklusa, nakon toga svaka dva do 12. ciklusa i svaka tri ciklusa nakon toga do progresije bolesti. Odlaganje pojave klinički relevantnog pogoršanja u ukupnom rezultatu FACT-B nije postignuto, što znači da je kvalitet života zadržan tokom liječenja. Analiza emocionalnog i funkcionalnog stanje bolesnica nije pokazala smanjenje u odnosu na bazične vrijednosti. Kliničko ispitivanje MONALEESA 3 analiziralo je muškarce i žene u postmenopauzi koji su liječeni ribociklibom uz fulvestrant. Bolesnici su popunjavali upitnik EORTC QLQ-C30 povezan sa kvalitetom života.

U ispitivanjima MONARCH 2, MONARCH 3 i MonarcHER gdje je primijenjen abemaciklib sa hormonskom terapijom, gastrointestinalni neželjeni efekti u vidu dijareje, mučnine, povraćanja i gubitka apetita, a na osnovu EORTC QLQ-C30 parametara, su bili značajno izraženiji u grupi na abemaciklibu. U grupi bolesnica koje su ispitivane u studiji  MonarchE rezultati su bili slični u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi bolesnica. Interesantno je da je dijareja gradusa 3 bila značajno niža u adjuvantnoj primijeni u odnosu na metastatsku bolest (7% vs 15%). Palbociklib ima relativno povoljan profil toksičnosti, ali ipak nije pokazao poboljšanje kvaliteta života bolesnica u ispitivanjima koja su to procjenjivala.

Analize rezultata kvaliteta života bolesnica sa metastatskim karcinomom dojke koje su liječene ribociklibom su pokazale pozitivne rezultate, pogotovo kod pacijentkinja u premenopauzi. Ovo je posebno značajno kod mlađih bolesnica, jer one imaju lošije HR-QoL i niže socijalne i emocionalne rezultate u poređenju sa starijim pacijentima. Održavanje radne produktivnosti zajedno sa kašnjenjem pogoršanja stanja u ispitivanju MONALEESA-7 posebno su značajni. Na osnovu ovih rezultata kombinacije ribocikliba sa letrozolom kod pacijenata u premenopauzi predstavlja jedinu kombinaciju CDK4/6 inhibitora sa najvećom ocjenom MCBS-a.

Dodatnom analizom podataka došlo se do zaključka da bolesnice čija bolest povoljno reaguje na primjenu cikliba imaju i bolji kvalitet života. Povoljan uticaj ove grupe ljekova, kako u efikasnosti, tako i kvalitetu života potvrđuju njihov status standarda u liječenju podgrupe HR pozitivnog HER2 negativnog karcinoma dojke.

Ukoliko analiziramo najčešće neželjene efekte primjene ribocikliba u kombinaciji sa letrozolom dobijamo da su najučestaliji neutropenija, leukopenija, glavobolja, bol u leđima, mučnina, dijareja, povraćanje, konstipacija, umor, alopecija i osip. Neutropenija se javlja kod oko 74% bolesnica. Stepen 3 ili 4 neutropenije zabilježen je kod blizu 60% pacijenata koji su liječeni lijekom ribociklib. Vrijeme do pojave je oko 16 dana. Febrilna neutropenija je konstatovana u studijama u malom procentu od  1,5%. Hepatobilijarna toksičnosti je otkrivena kod oko 24% u odnosu na 13,6% u kontrolnoj grupi bolesnica. Prekidi primjene ribocikliba ili smanjenje doze zbog hepatobilijarne toksičnosti bili su ustanovljeni kod 8,4%. Tokom praćenja kliničkih studija ustanovljeno je produženje QT intervala kod 7,5% pacijenata na ribociklibu u kombinaciji sa letrozolom i 2,4% u kontrolnoj grupi na letrozolu. Privremeni prekid liječenja odnosno smanjenje doze s obzirom na ovu komplikaciju, ustanovljeno je kod  manje od jednog procenta pacijenata liječenih ribociklibom u kombinaciji sa letrozolom. Analizom pacijentkinja koje su imale produženje QTcF intervala >480 milisekundi, srednje vrijeme do pojavljivanja je bilo 15 dana i promjene su bile reverzibilne sa privremenim prekidom doziranja ili smanjenjem doze ribocikliba.

Urađena je komparacija kvaliteta života bolesnica koje su bile uključene u kliničke studije MONALEESA-2  ribociklib + aromataza inhibitor i MONARCH 3, abemaciklib + AI. Korišten je upitnik EORTC (QLQ)-C30 i BR-23. Vrijeme do pogoršanja simptoma tokom liječenja (TTSD) signifikantno je duže tokom primjene ribocikliba u odnosu na  abemaciklib. To se odnosi na gubitak apetita (HR 0.46 ), proliv (HR 0.42) i zamor (HR, 0.63).

Reference

1. Slamon DJ, Crown J, Lang I, Kulyk SO, Schmidt M, Patel R et al. Long-term safety profile of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) as first-line treatment for postmenopausal patients with ER + and HER2- advanced breast cancer (ABC) (PALOMA-1/TRIO-18). J Clin Oncol. 2015;33(15_suppl):570
2. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465–72
3. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018
4. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med2022; 386: 942–950.
5. Cardoso F, Rihani J, Aubel D, et al. Assessment of side effects impacting quality of life in patients undergoing treatment for advanced breast cancer (ABC) in clinical practice: a real-world multi-country survey. Eur Soc Med Oncol Breast Cancer2022; 33: S208–S209.
6. H, Harmer V, O Shaugnessy S,  Jhaveri V , Tolaney S,  Cardoso F et all. Quality of life with ribociclib versus abemaciclib as first-line treatment of HR+/HER2− advanced breast cancer: a matching-adjusted indirect comparison. Ther adv Med Oncol 2023:15-1