Mjesto hondroprotekcije u liječenju osteoartritisa

Dr Rifat Međedović, internista reumatolog

Odjeljenje za reumatologiju, Klinički centar Crne Gore

Osteoartritis (OA) predstavlja najčešće hronično zglobno oboljenje, koje se javlja češće kod starijih osoba, ali takođe ima sve veću tendenciju pojave u srednjoj dobi kod radno aktivnog stanovništva, a bol u zglobu, ukočenost, deformitet i gubitak funkcije dovode do hroničnog invaliditeta. American College of Rheumatology (ACR) je definisao OA kao heterogenu grupu poremećaja koji dovode do zglobnih simptoma i znakova, a koji su povezani sa poremećajem integriteta zglobne hrskavice koji je u vezi sa promjenama u samoj kosti i njenim zglobnim okrajcima (Altman et al, 1986). American Academy of Orthopedic Surgeons navodi da OA nastaje kao rezultat zajedničkog djelovanja mehaničkih i bioloških događaja koji destabilizuju balans između degradacije i sinteze zglobne hrskavice i subhondralne kosti. Pomenuto može biti inicirano brojnim faktorima, ali su najčešći: genetski, razvojni, metabolički i traumatski.

Patogenetski i patomorfološki OA se manifestuje morfološkim, biohemijskim, molekularnim i biomehaničkim promjenama ćelija hrskavice, koštanih ćelija, kao i ekstracelularnog matriksa. Ovi događaji dovode do razmekšavanja hrskavice, fibrilacije, ulceracija i njenog gubitka, kao i skleroze, očvršćavanja subhondralne kosti i formiranja novih koštanih formacija (osteofita) i subhondralnih cisti. Uglavnom, brojne definicije čine da se OA svakako posmatra kao “degenerativni proces” ili kao “bolest trošenja”, ali važno je naglasiti da je ona rezultat aktivnih biohemijskih, biomehaničkih i ćelijskih procesa. Takođe, više ne govorimo samo o “hondrocentričnom konceptu”, već da su kod OA zahvaćene sve strukture zgloba i da dolazi do njihovih intezivnih interakcija. Homeostaza zglobnih struktura se sve češće pominje u literaturi, i nešto čemu se teži, a ukoliko dođe do oštećenja jedne od zglobnih struktura doći će i do prenosa oštećenja na druge (mehaničke, molekularne, medijatorske i ćelijske interakcije). To bi možda moglo biti od koristi u identifikaciji “targeta” u prevenciji, tretmanu i rehabilitaciji OA. I zaista, zglobna hrskavica i subhondralna kost predstavljaju biomehaničku i biološku jedinicu zglobne strukture i oštećenja (Lories and Luyten, 2011). Kada govorimo o molekularnoj patogenezi OA, ona se odnosi na progresivni gubitak homeostaze zgloba/zglobnog organa koji zahvata hrskavicu, kost, sinovijum, ligamente i mišiće. Svi procesi su pokrenuti i praćeni produkcijom proinflamatornih citokina i faktora rasta uz aktivnost inflamatornih ćelija, tako da se OA smatra pravim zapaljenskim procesom u zglobovima koji prati i/ili prethodi degenerativnom procesu.

Problematično je navesti prevalenciju OA, jer klasifikacioni kriterijumi ACR za OA podrazumijevaju bol koji je subjektivna karakteristika i ljudi ga različito navode: koljena OA 240/100000 godišnje, šake OA 100/100000 godišnje, kukovi OA 88/100000 godišnje (Oliveria et al, 1995). Češće obolijevaju žene i stariji od 50 godina. Zanimljivo je to da je OA koljena i OA šaka češća kod žena, dok je OA kukova češća kod muškaraca.

Prirodni tok OA je hroničan, odnosi se na progresivno oboljenje sa ili bez kasnijeg razvoja simptoma. Prethodna trauma je nešto što sigurno može pokrenuti i ubrzati proces. Ali treba znati da ne postoji jasna povezanost kliničkih simptoma i radiografskih znakova oštećenja zglobnih struktura i više je na individualnom nivou (Duncan et al, 2011).

Faktori rizika za OA su brojni, ali su najznačajniji sljedeći: gojaznost, hiperglikemija, hiperholesterolemija, dijetalna ishrana (nedostatak vitamina C i antioksidanasa), starija dob, ženski pol, koštana gustina (veća koštana gustina), polni hormone, fizička aktivnost, zglobni deformiteti (urođeni ili stečeni), povreda i repetitivne povrede, mišićna slabost i genetska predispozicija.

Klinički, bol i ukočenost jednog ili više zglobova je nešto što bolesnike dovodi kod ljekara, a prisustvo faktora rizika npr. starija dob, gojaznost, familijarna istorija itd. ih obično šalje na radiografske pretrage koje su više nego dovoljne za postavljanje dijagnoze oboljenja. Najznačajnije kliničke manifestacije OA su: bol, ukočenost, ograničenje pokreta/funkcije, sa ili bez depresije/poremećaja sna, sa ili bez smanjenja kvaliteta života.  U kliničkom nalazu su najznačajniji: otok zgloba, bolna osjetljivost zgloba, zglobni deformiteti/subluksacije, poremećen hod, kao i izmjena mekih tkiva i burzi. Teret OA i povezanost sa troškovima zdravstvenog osiguranja su ogromni, i 2002. godine Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je OA uvrstila na četvrto mjesto svjetskih globalnih uzroka invaliditeta (WHO, 2002). Isto je od strane SZO potvrđeno 2012. godine uz skretanje pažnje da je OA u porastu, a između ostalog zbog gojaznosti i sve starijeg stanovništva. No, obzirom na brojne faktore rizika, postoji sve više individualnih razloga pomenutog porasta.

Optimalan tretman OA bi podrazumijevao ranu dijagnozu i izmjenu faktora rizika koji mogu uticati na prognozu/progresiju oboljenja. Dogovoreni ciljevi liječenja su:

  • edukacija pacijenata,
  • oslobađanje od bola,
  • optimizacija funkcije zglobova,
  • korisna/moguća modifikacija OA procesa.

Edukacija pacijenata uz ispravne savjete za vježbanje i aktivnost značajno popravljaju uspjeh liječenja, jer zglobovi su strukture namijenjene pokretima i zdravi zglobovi se mogu održati samo ispravnim pokretima, a dokazani benefiti vježbanja su popravljanje subjektivnog osjećaja, povećanje mobilnosti (obima pokreta), povećanje stabilnosti pri stajanju i hodu, smanjenje mogućnosti pada. Redukcija neželjenih mehaničkih (otežavajućih) faktora (EULAR recommendations, Fernandes et al, 2013) se ostvaruje kroz smanjenje tjelesne mase (poboljšanje funkcije, skromnijeg poboljšanja bola, primarna i sekundarna prevencija OA) i nošenje odgovarajuće obuće  (OA kuka i koljena – minimalizacija opterećenja na kuku i koljenu pri stajanju i hodu).

Kada je u pitanju terapija bola, prije svih svoje mjesto zauzimaju paracetamol i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL). Paracetamol (Acetaminofen) anagletik i antipiretik centralnog djelovanja, koji se može uzeti i do nekoliko puta dnevno, koji nema značajnih interakcija sa ljekovima, ali kada se uzima zajedno sa NSAIL ima veliki rizik od gastrointestinalnog krvarenja, oprez zbog potencirane hepatotoksičnosti kod alkoholnog oštećenja jetre. Zbog bezbjedonosnog profila, cijene, dostupnosti, EULAR ga je uvrstio u preporuke kao prvu liniju farmakoloških terapijskih mjera OA (Jordan et al, 2013) Lokalni preparati NSAIL imaju dobru adherenciju pacijenata, pogotovo kod lokalizovane OA, ali je nejasan učinak kod „multizglobne“ OA, i nalaze se strogo u EULAR preporukama za OA šaka i koljena (Jordan et al, 2003) Postoje različiti oblici za topikalnu primjenu: kreme, gelovi, sprejevi. Njihovom primjenom se postiže manje od 15% plazma koncentracije lijeka, te su mali ili nikakvi rizici od gastroinetstinalnih neželjenih efekata. Dodaci u vodi dimetilsulfoksida ili transferzoma čine da topikalni preparat prodire u dublja tkiva, a primjenjuju se uglavnom 3 x dnevno. Ovi preparati imaju mali prodor u sinovijalnu tečnost (ali ne beznačajan), ali svakako veliku komponentu bola kod OA čini oštećenje vanzglobnih struktura.  Lokalni kapsaicin – lipofilni alkaloid iz Chilli peppers-a koji se selektivno veže i aktivira nociceptorna C vlakna i time izaziva lokalni porast temperature i analgeziju. Ovaj preparat za lokalnu primjenu je dostupan u koncentracji 0.025 do 0.075%, važno je voditi računa da ne dođe u kontakt sa očima i sluznicama, ali je registrovan samo u nekoliko zemanja za OA, više za neuropatski bol. Postoje brojne studije koje su pokazale efikasnost kod OA koljena i šaka, i to 3 x dnevno nanešen (Jordan et al 2003). Oralni preparati NSAIL i to uključujući i selektivne COX-2 inhibitore, rezervisani su za pacijente koji ne reaguju na acetaminofen. Studije su pokazale superiorno bolje rezultate kod primjene oralnih NSAIL u odnosu na placebo ili primijenu Paracetamola, ali nema značajnih razlika među pojedinačnim NSAIL. No, kada su ovi ljekovi u pitanju, svakako je najvažniji segment priče koji se tiče njihove toksičnosti. Neželjeni efekti u vidu gastrointestinalnog krvarenja, hepatična toksičnost, renalna toksičnost, porast kardiovaskularnog rizika kod COX-2 selektivnih itd, svakako čine da se oni trebaju koristiti najkraće moguće, u najnižoj efektivnoj dozi i uz gastroprotekciju. Antidepresivi (duloksetin, imipramin, amitriptilin) su ljekovi koji imaju svoje mjesto u terapiji bola kod OA, a imajući u vidu kompenentu centralnog bola kod bolesnika sa OA, i brojne studije su pokazale značajno smanjenje bola i invaliditeta (Fernandes et al, 2013). Intraartikularni glikokortikoidi su pokazali dobre rezultate u otklanjanju bola i to nekoliko časova nakon aplikacije, sa analgetskim efektom do 1-4 nedjelje kada je OA koljena u pitanju i do 8 nedjelja kada je OA kuka u pitanju. Ovo je jedna sigurna, lako izvodljiva i dobro tolerisana procedura (Coutney and Doherty, 2005), a takođe se postiže i velika pomoć sa psihičkog aspekta jer pacijent počinje da vjeruje da je bol moguće otkloniti i time se daje pozitivan efekat i za druge terapijske opcije. Mogući neželjeni efekti, mada rijetki, su: postinjekciono pogoršanje bola, postinjekcioni facijalni „flushing“ kod žena, pogoršanje glikemije kod dijabetičara. Kod uznapredovalih slučajeva OA primjena štapova i hodajućih pomagala, različitih proteza, uložaka i drugih biomehaničkih pomagala, pomaže u otklanjanju bola i daljeg napredovanja invaliditeta. Hirurške intervencije, prije svega korektivne tehnike, a kod izraženih deformiteta kod dugotrajnih OA procesa.

„Bolest modifikujući ljekovi za osteoartritis“

Sve se više u ispitivanjima nameće potreba za pronalaskom ljekova koji potencijalno mogu uticati na promjenu toka bolesti OA, a uzimajući u obzir već naglašenu činjenicu da to nije „bolest trošenja“ odnosno degenerativni proces, već bolest jasno dokazanih ćelijskih i molekularnih interakcija koji imaju za posljedicu oštećenje zglobnih struktura. Nutritienti su prirodni produkti koji kao i hrana mogu imati benefit na zdravlje. Među njima kod OA su najznačajniji glukozamin i hondroitin, ali i dijetetski suplementi sa njima, jer oni su svakako komponente glikozaminoglikana hrskavice. Glukozamin sulfat i hondroitin sulfat su pokazali smanjenje bola i smanjenje progresije zglobnog oštećenja u brojnim studijama (Leeb et al, 2000, Rintelen et al, 2006). Iako postoje dokazi da pojedine grupe ljekova mogu popraviti biohemijske i strukturne promjene kod OA, još uvijek nijesu uvrštene u preporuke. Među njima najvažniji: glukozamin, hondroitin, diacerein, doksiciklin, risedronat, stroncijum i hijaluronan. Dvije placebo kontrolisane studije za glukozamin sulfat (1500mg/dan) i hondroitin sulfat (800mg/dan) pokazale su usporenje procesa sužavanja, odnosno gubitka zglobne hrskavice (prostora). Takođe se postavlja pitanje da li se očekuje poboljšanje i u smislu bola, funkcionalnosti i kvaliteta života, obzirom da je terapija usmjerena prema jednom target tkivu odnosno organu (hrskavici, kosti). Ispitivanja sa učinkom vitamina D kod OA su u toku, i u čekanju su rezultati.

Međunarodno društvo za istraživanje osteoartritisa (OARSI) u smjernicama za nehirurško liječenje OA je navelo sljedeće suplemente od značaja u liječenju OA: glukozamin, hondroitin, sulfat i diacerein, dok je EULAR (Euroean League Against Rheumatism) prepoznao sljedeće: glukozamin, hondroitin, avokado soja, i hijaluronska kiselina.  Glukozamin je prirodno prisutan aminomonosaharid koji nastaje u ljudskom organizmu od glukoze i L-glutamina te je ključna komponenta komplikovanijih spojeva glukozaminoglikana i glikoproteina, koji su važni sastojci vezivnog tkiva. Neophodan je za: konstrukciju i održavanje vezivnog tkiva, zajedno sa glukuronskom kiselinom čini hijaluronsku kiselinu i pomaže ugradnju sumpora u hrskavicu (osigurava elastičnost, sposobnost ublažavanja udaraca te je čuva od oštećenja). Hondroitin je složeni ugljeni hidrat (glikozaminoglikan) kojeg nalazimo u vezivnim tkivima svih sisara. Sintetiše se iz beta-D-glukuronske kiseline i D-N beta acetil galaktozamina. U tijelu ga stvaraju ćelije hrskavice (hondrociti) i ima nekoliko važnih uloga: osigurava stvaranje sinovijalne tekućine u zglobu, stimuliše zadržavanje vode i hranjivih sastojaka (prehrana zgloba, hrskavicu ne ishranjuje krvotok), doprinosi elastičnosti, štiti zdravu hrskavicu od preranog propadanja (sprečavajući aktivnost  i neutrališući proinflamatorne enzime) i stimuliše i proizvodnju kolagena. Već pomenuti nutritienti (dodaci ishrani) nijesu standardizovani i ne podliježu regulativi od strane nadležnih FDA (agencija za ljekove i hranu) i EMA (evropska agencija za ljekove), te kvalitet i sadržaj sastojaka može varirati kod pojedinih proizvoda. Preporuka je sljedeća, a na račun dosadašnjih studija, kao i svakodnevne prakse, da suplement treba sadržati bar 1500mg glukozamina i bar 1200mg hondroitina da bi se očekivali ranije pomenuti korisni terapijski efekti. Važno je takođe istaći da upotreba glukozamina i hondroitina ima sinergijski efekat, što je svakako dokazano u studiji Lippiella i saradnika 2000. godine. Kontraindikacije za primjenu ovih suplemenata su: preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, alergija na školjke, trudnoća, dojenje i djeca ispod 18 godina, dok je relativna kontraindikacija odnosno prema procjeni ljekara, šećerna bolest. Razlozi izostanka ili nedovoljnog djelovanja ovih ljekova su: suboptimalno doziranje, neadekvatno trajanje terapije i nerazumijevanje kod kojih bolesnika je potrebno dati ovu vrstu terapije (Andrew Sherman et al, 2012). Dosadašnje studije i klinička praksa su pokazali da suplement treba sadržati glukozamin, hondroitin i sulfat zbog ranije pomenutog i veoma korisnog sinergističnog djelovanja, trajanje terapije bar 3-6 mjeseca u smislu procjene korisnog terapijskog efekta (smanjenje bola, smanjenje ukočenosti, poboljšanje pokretljivosti), dok je izbor bolesnika koji je kandidat sa upotrebu suplemenata takođe važan jer je njihova upotreba kod uznapredovalih OA i oni koji su kandidati za hirurško liječenje kontradiktorna. Kada su u pitanju korisni efekti primjene ovih suplemenata, sve se više govori o njihovom antiinflamatornom efektu, što buduće studije treba i da dokažu. U Crnoj Gori su dostupni brojni suplementi sa pomenutim sastavima, a između ostalih i NBL Glukosamin hondroitin MSM, NBL Glukosamin hondroitin itd.

Kliničke studije su pokazale statistički značajnu efikasnost ovakvih supstanci sa sljedećim karakteristikama (Marc Hochberg et al, 2008):

  • početak djelovanja prolongiran je na otprilike 4 do 6 sedmica,
  • simptomatski efekat se zadržava nakon prestanka terapije tokom perioda od 4 do 8 sedmica,
  • upotreba uzastopno 3 mjeseca, dva puta godišnje približno je efikasna kao i kontinuirani tretman.

Dugotrajna terapija suplementima u trajanju 2-3 godine može usporiti progresiju bolesti osteoartritisa, te se iz tog razloga smatraju ljekovima koji modifikuju bolest (D.Uebelhart et al, 2005). Takođe, u svakodnevnoj reumatološkoj praksi je sve više ustaljen termin hondroprotektivi, iz istog razloga.

Umjesto zaključka bih naglasio značaj ranog otkrivanja osteoartritisa, uz adekvatnu modifikaciju aktivnosti i pravovremeno uvođenje suplemenata u terapiju, umnogome možemo promijeniti tok bolesti.