Psorijazni artritis – target terapija

0
310

Dr Rifat Međedović, internista – reumatolog

Klinički centar Crne Gore

Psorijazni artritis (PsA) je imunološki posredovana hronična bolest koja zahvata i kožu i zglobove, ali i druge organske sisteme. To je klinički veoma heterogena bolest koju karakterišu sinovitis, entezitis, daktilitis i spondilitis (sa ili bez sakroileitisa) koji se najčešće manifestuju uz psorijazu kože i noktiju. Promjene na koži, kao i inflamacija u regiji zglobova, tetiva, enteza i kičmenog stuba, uz bol, značajno mijenjaju i kvalitet života oboljelih od PsA.

Jasno je da i PsA i psorijaza (PsO) predstavljaju prave sistemske bolesti, koje osim dokazanih mogućih zahvatanja organa i organskih sitema (pluća, srce itd.), nose sa sobom i povećan kardiovaskularni rizik (insulinska rezistencija, intolerancija glukoze, dislipidemija, povećan aterogeni rizik). U samim kliničkim manifestacijama PsA postoji dosta preklapanja sa bolestima iz grupe spondiloartritisa (SpA) kao i sa reumatoidnim artritisom (RA). Iz tog razloga su prvi target ljekovi iz grupe anti TNF ljekova (ljekovi koji blokiraju TNF alfa, jedan od ključnih citokina u patogenezi svih pomenutih bolesti), ljekovi sa najvećim kliničkim iskustvom i ljekovi koji su pokazali značajnu efikasnost, a u skladu sa razumnom bezbjednosti u svim kliničkim domenima bolesti, što vodi poboljšanju kliničkih simptoma, inhibiciji strukturnih oštećenja i poboljšanju funkcije. Posebno se to odnosi na pacijente sa ranom dijagnozom PsA, te je pionirski koncept reumatoidnog artritisa u smislu „treat to target“ uz „tight control“ sa RA prenešen i na PsA, ali i druge bolesti iz grupe SpA. Time je naglašen značaj ranog postavljanja dijagnoze bolesti iz grupe zapaljenskih reumatizama, kao i ranog agresivnog tretmana, bilo da se radi o konvencionalnim sintetskim bolest modifikujućim ljekovima (ks BML) ili biološkim bolest modifikujućim ljekovima (bBML).

Ovo je kratak pregled nedavnog i trenutno očekivanog napretka u liječenju psorijaze i PsA.

TNF blokatori

Još od prvih publikacija, kao i prvih kliničkih iskustava, prikupljeni su značajni dokazi da blokiranje TNF-α klinički ima značajan efekat kod bolesnika sa PsA. Trenutno je pet ljekova odobreno od strane Evropske agencije za ljekove (EMA), jedan receptorski molekul (etanercept) i četiri monoklonska antitijela (golimumab, adalimumab, infliksimab), od kojih je posljednji certolizumab (odobren 2013. godine). Samo se infliximab daje intravenski, dok se svi ostali daju subkutano u različitim intervalima davanja od jedne do 4 nedjelje. Za sve ljekove iz ove grupe, osim za infliksimab, doze su prilično fiksne. Kada su u pitanju ljekovi iz grupe TNF blokatora, treba reći da je moguća pojava antitijela na lijek, što se smatra jednim od glavnih uzroka imunogenosti, odnosno mogućem kasnijem izostanku djelovanja lijeka kod prethodno postignutog terapijskog efekta lijeka. Prije svega se misli na infliksimab, ali i adalimumab, te se u smjernicama za liječenje hroničnih artritisa najčešće preporučuje istovremena primjena metotreksata sa biološkim lijekom kod RA, ali i oboljenja iz grupe SpA i PsA (za perifernu bolest). Takođe, nedavno je EMA odobrila upotrebu i distribicuju biološki sličnih ljekova (biosimilara za određene biološke originatore), takođe vezano za potencijalnu imunogenost bioloških ljekova, a posebno TNF blokatora. TNF blokatori kod PsA djeluju i kratkročno, ali i dugoročno tokom najmanje 5 godina, studije sprovedene kada je u pitanju golimumab pokazuju kliničke efekte. Takođe, i inhibicija strukturnih štećenja se može očekivati takođe dugoročnom primjenom ovih ljekova, mislivši i na osteoproliferativne i osteodestruktivne promjene. Uzimajući u obzir poznati bezbjedonosni profil primjene TNF blokatora kod reumatoidnog artritisa, ali i ankilozirajućeg spondilitisa, dugoročno gledano smatra se da nema velike razlike ni kod PsA. Raniji TICORA („tight control RA“) koncept kod RA koji je za terapijski cilj u kliničkim ispitivanjima, ali i u kliničkoj praksi, nametnuo nisku aktivnost bolesti ili remisiju, takođe je u vidu koncepta TICOPA („tight control PsA“) prenešen i na PsA, a kroz minimalnu aktivnost bolesti. Ovim konceptima je kroz strogu kontrolu naglašen značaj inghibicije rane inflamacije kroz rano postavljanje dijagnoze i rani agresivni tretman, intezivno praćen uz potrebnu korekciju doze i/ili terapijskog pristupa. Kada je u pitanju RA, postoje studije i podaci da nakon postizanja i trajanje održive remisije određeni vremenski period, može se pokušati sa redukcijom pa i isključenjem TNF blokatora, dok je taj stav kada su u pitanju PsA i AS (ankilozirajući spondilitis) drugačiji, i još uvijek ne postoje jasne smjernice za pomenuto.

IL17/IL23 osovina

Uprkos velikom kliničkom iskustvu, kao i dokazanoj efikasnosti TNF blokatora kod PsA kroz brojne studije, postoje bolesnici sa PsA koji ne odgovore na njihovu primjenu. Smatra se da kod njih postoji aberantni citokinski put aktivacije inflamacije, prije svega se misli na IL17/IL23 osovinu. Krajnji efektorski mehanizam osovine kroz diferencijaciju Th17 ćelija, poput klonske ekspanzije i stabilizacije fenotipa sa proizvodnjom IL-17, takođe se oslanjaju na ekspresiju IL-23, koji je moćan induktor IL-17. Međutim, u određenim okolnostima IL-17 se također može proizvesti u odsutnosti IL-23, i obrnuto, IL-23 može imati biološke aktivnosti nezavisno od IL-17.

Klinički odgovori blokade IL23

IL-12 i IL-23 bitni su citokini Th1, odnosno Th17 inflamatornih puteva i ključni su posrednici PsO, a dijelom i PsA. Ustekinumab (UST) je potpuno humano monoklonsko antitijelo protiv zajedničke podjedinice p40 IL-12 i IL-23, a UST je odobrila za PsO i PsA i EMA i Američka agencija za ljekove i hranu (FDA). Kada je u pitanju PsO, primjena UST u randomizovanim dvostruko slijepim i placebo kontrolisanim studijama pokazala je efikasnost lijeka, komparabilnu u odnosu na TNF blokatore, dok kada je etanercept u pitanju i superiornost ustekinumaba. Podaci za PsA su manje impresivni kada je UST u pitanju, ali je dokazana efikasnost u odnosu na placebo grupu i u samim studijama, i njihovim ekstenzijama. Čak je dokazana i inhibicija radiografske progresije. Guselkumab je monoklonsko antitijelo specifično za IL-23 usmjereno protiv podjedinice p19. Dostupni su rani podaci o bolesnicima s umjerenom do teškom plak PsO, dok još uvijek ne postoje podaci vezano za PsA. Sve u svemu, blokiranje IL-23 djeluje vrlo dobro na psorijazu i relativno dobro na PsA. Nadamo se da će više studija i buduća klinička praksa otkriti koji će pacijenti imati koristi od ovog liječenja. Blokada IL17

IL-17A igra ključnu ulogu u obrani domaćina od vanćelijskih bakterija i gljivica, podstiče sekreciju antimikrobnih peptida i inflamatornih citokina koji zauzvrat mogu pomoći u održavanju imunološkog odgovora na koži. Genetska ispitivanja i podaci o korelacijskoj ekspresiji u oboljelim tkivima ukazali su na ulogu IL-17 i Th17 ćelija u patogenezi autoimunih poremećaja poput psorijaze, inflamatorne bolesti crijeva i spondiloartritisa. Od strane EMA i FDA odobrena je primjena sekukinumaba (SEK), monoklonskog antitijela protiv IL17A, kako za PsO tako i za PsA, ali i AS, čija je efikasnost dokazana kroz više randomizovanih studija. Ono što kroz studije i dosadašnju kliničku praksu najviše ohrabruje je efikasnost kada su u pitanju kožne promjene, ali i manifestacije periferne zglobne bolesti i zahvatanja kičmenog stuba. Primjena ovog lijeka kod Kronove bolesti je još uvijek u fazi ispitivanja. Inhibicija fosfodiesteraze – 4

Sredstva koja povećavaju intracelularni ciklički adenozin-monofosfat mogu imati antagonistički uticaj na proizvodnju inflamatornih molekula. Prema tome, inhibitori cikličke fosfodiesteraze koja razgrađuje adenozin-monofosfat smatraju se ljekovima koji obećavaju u hroničnim inflamatornim oboljenjima. Uzimajući u obzir bezbjedonosni profil ispitivanih,  ali i efikasnost, najnovija generacija inhibitora selektivnih za fosfodiesterazu-4, poput apremilasta i roflumilasta, superiornija je u tom pogledu. Apremilast je oralni inhibitor male molekule fosfodiesteraze-4. Apremilast je dobio odobrenje za PsA u SAD-u jer su studije o psorijazi i PsA pokazale efikasnost apremilasta koja se, međutim, čini manjom od one koju imaju inhibitori TNF-a. Brojne studije, od kojih neke i multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe i placebo kontrolisane, pokazale su efikasnost apremilasta kako kod PsO tako i kod PsA, bilo kod onih ranije tretiranih samo sa ksBML ili onih tretiranih sa nekim od bBML.

Inhibitori Janus-kinaza      

Tofacitinib je mala molekula, inhibitor Janus kinaze 3 (JAK-3), koji ometa produkciju JAK-signala i aktivaciju signalnog puta transkripcije gena (STAT), koji prenosi vanćelijske informacije u jedro, utičući na transkripciju DNK. Lijek je odobren za liječenje RA, AS i ulceroznog kolitisa, a u toku su ispitivanja za njegovu primjenu kod PsA. Uz tofacitinib, još su najmanje tri JAK inhibitora trenutno u studijama ispitivanja za liječenje RA, AS, psorijaze i inflamatornih bolesti crijeva, od kojih je jedan baricitinib. Mehanizam djelovanja ovih sredstava jedinstven je u poređenju sa trenutno dostupnim terapijskim modalitetima zbog njihovog učinka na intracelularni JAK-STAT put koji je potreban za aktivnost gotovo svih proinflamatornih citokina i faktora rasta. Tofacitinib je novi inhibitor JAK-1 i JAK-3 u razvoju kao oralna formulacija za liječenje nekoliko inflamatornih bolesti, uključujući psorijazu, a baricitinib je oralno primijenjeni selektivni inhibitor JAK-1 i JAK-2. Inhibicija JAK se kroz dosadašnju primjenu tofacitiniba, ali i baricitiniba, pokazala efikasnom kod RA i PsO, dok su još uvijek u toku ispitivanja za primjenu ovih ljekova kod PsA. Zaključak je da postoji nekoliko različitih patogenetskih mehanizama i ciljeva koji se mogu odabrati za liječenje psorijaze i PsA. Sada se već može izvesti zaključak o dominantnosti primjene TNF blokatora, kako kada je njihova efikasnost u pitanju, tako i kada su pitanju dugoročnost primjene i bezbjednost. Sve to dokazano kroz dugogodišnju kliničku praksu, ali i veliki broj randomizovanih studija. Inhibicija IL-17 i IL-23 ima jasnije učinke na kožu nego na bolest zglobova i kičmenog stuba, ali svakako postoji jasna korist njihove primjene za sve domene bolesti PsA. Čini se da male molekule poput apremilasta i tofacitiniba djeluju i kod psorijaze, a apremilast je takođe odobren za PsA. Nastavljamo učiti o imunopatologiji ovih bolesti korištenjem i povećanjem našeg znanja u smislu blokiranja i inhibicije mogućih ciljeva novim ljekovima koji su razvijeni da intervenišu upravo u ključnim tačkama imunološkog sustema. Živimo u fascinantnim vremenima medicinskog napretka s velikim potencijalom za dobrobit naših pacijenata.

                                                                                       Sponzorisan članak

Glosarij CD