Rezistentna tuberkuloza

0
61

Dr med. Stevan Lučić, spec. mikrobiologije sa parazitologijom

Specijalna bolnica za plućne bolesti „Dr Jovan Bulajić“- Brezovik

 

Bacili tuberkuloze, rezistentni na jedan ili više antituberkulotika su uzročnici rezistentne tuberkuloze (drug resistant TB, DR-TB). Globalne su procjene da je tokom 2019. godine 150 000 ljudi umrlo od rezistentne tuberkuloze.

Rezistentna tuberkuloza je posljedica nepravilnog korišćenja antituberkulotika.

Primarno rezistentna tuberkuloza nastaje transmisijom infekcije sa oboljelog od DR-TB na osobu iz kontakta.

Sekundarno rezistentna tuberkuloza nastaje na bazi ranije nepravilne terapije kada nije došlo do izlječenja, nego samo „zalječenja“ pa se pacijent  javlja sa novom epizodom, sada rezistentne tuberkuloze.

Najčešće greške koje dovode do razvoja rezistentne  tuberkuloze su: korišćenje nekvalitetnih ljekova, korišćenje nepotpunih i nepravilnih terapijskih režima i nepoštovanje režima liječenja od strane pacijenta.

Monorezistencija je rezistencija na jedan antituberkulotik a polirezistencija  na veći broj antituberkulotika istovremeno. Složeni oblici rezistencije su RR-TB, MDR-TB i XDR-TB.

RR-TB je prvi korak u razvoju MDR-TB (multidrug resistant TB, multirezistentna tuberkuloza). Iz toga razloga se procjenjuje ukupan broj MDR/RR-TB slučajeva. Napomena: puna definicija RR-TB i MDR-TB obuhvata nazive ljekova i nije mogla biti objavljena zbog kršenja Zakona o reklamiranju ljekova).

XDR-TB (extensive drug resistant tuberculosis), ekstenzivno rezistentna tuberkuloza je  MDR-TB kod koje postoji i rezistencija  na fluorokinolone i aminoglikozide: efikasne antituberkulotike druge linije. TDR-TB (total drug resistant tuberculosis): XDR-TB kod koje postoji rezistencija na sve ljekove prve i druge linije. Termin TDR-TB se koristi nezvanično.

Procjenjuje se  da je tokom 2019. godine 500 000 ljudi oboljelo od MDR/RR-TB. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) petogodišnje ažurira listu 20 zemalja sa najvećim brojem incidentnih slučajeva MDR/RR-TB (zemlje sa više od 1000 novih slučajeva na godišnjem nivou). Na trenutnoj listi se nalazi čak 8 zemalja koje su nastale raspadom SSSR-a, dok više od polovine godišnjih slučajeva otpada na tri zemlje : Kinu, Indiju i Južnu Afriku. U Evropskom regionu SZO (Obuhvata zemlje Evrope i bivšeg SSSR-a) svaki treći slučaj plućne tuberkuloze ima MDR/RR-TB. U navedenom regionu se nalazi 70% globalno procijenjenih slučajeva ekstenzivno rezistentne tuberkuloze.

RR-TB, MDR-TB i XDR-TB predstavljaju veliki izazov za program kontrole tuberkuloze. Za tačnu dijagnozu i uspješnu terapiju je potreban test osjetljivosti na drugu liniju antituberkulotika, koji se rutinski ne radi u svim laboratorijama, liječenje je dugotrajno a potrebno je i korišćenje novih ljekova. Na globalnom nivou se laboratorijski dijagnostikuje svega oko 1/3 slučajeva, što daje osnov za neefikasnu terapiju, daljnju transmisiju i progresiju u još rezistentnije oblike. Rezistencija M.tuberculosis  je problem koji  zahtijeva dodatne programe za uspješno rješavanje. Primjeri inicijativa koje je osmislila SZO u tu svrhu su: WHO Supranational Reference Laboratory Network (tehnička podrška nacionalnim referentnim laboratorijama za tuberkulozu) i WHO Green Light Comitee (tehnička podrška zemljama u  programatskom rješavanju problema MDR/RR-TB).

Princip razvitka rezistencije

Rezistencija je fenotipska osobina pod kontrolom odgovarajućih modifikovanih gena na hromozomu bacila. Modifikovani geni nastaju kao posljedica spontanih mutacija koje se događaju tokom procesa diobe ćelije i prenose se na ćelije „kćerke“. Modifikovani geni su prisutni nezavisno od toga da li je bakterijska ćelija bila u dodiru sa anatituberkulotikom ili ne. Antituberkulotici u suboptimalnim koncentracijama dovode do selektivnog pritiska i mijenjaju strukturu populacije bacila u pravcu umnožavanja bacila koji su rezistentni (tj. imaju modifikovane gene). Rezistencija je dodatno oružje u „arsenalu” bacila za uspješno preživljavanje i umnožavanje u organizmu čovjeka, što posljedično vodi ka progresiji tuberkuloznog zapaljenja. 

Polihemioterapija

Da bi se izbjegao opisani scenario potrebno je da se u liječenju tuberkuloze koristi veći broj antituberkulotika u isto vrijeme (polihemioterapija) i u optimalnim dozama (standardni režim liječenja). Polihemioterapija je značajna i zbog činjenice da bacili tuberkuloze u organizmu čovjeka stvaraju veći broj skupina koje se razlikuju po fiziološkim osobinama i različito reaguju na antituberkulotike.

Liječenje tuberkuloze je dugotrajno. Razlozi dugotrajnog liječenja su: opsežna oštećenja tkiva u toku tuberkuloznog zapaljenja, ogroman broj bacila u tuberkuloznim lezijama (prosječna kaverna sadrži više hiljada milijardi bacila), sporo umnožavanje bacila, sporija sanacija lezija u koje su zbog anatomskog položaja ljekovi slabije izlučuju.

Kako se otkriva rezistencija

Danas se bacili tuberkuloze ne smatraju više „predvidivo” osjetljivim pa je potrebno uraditi test osjetljivosti za svakog pacijenta sa dokazanom tuberkulozom. Rezistencija se ispituje u laboratorijskim in vitro uslovima. Laboratorije u kojima se ispituje osjetljivost na antituberkulotike moraju imati osoblje koje je prošlo odgovarajući trening , implementiran  minimum sistema kvaliteta (redovna unutrašnja i spoljnja kontrola kvaliteta) i odgovarajući nivo biozaštite (BSL3).

Široko korišćen pristup je fenotipski (phenotypic drug susceptibility testing, pDST) čiji se rezultati dobijaju poslije više nedjelja. Fenotipskim metodama je moguće ispitati osjetljivost na sve antituberkulotike koji se koriste. Primjenom komercijalnih genotipskih metoda (genotypic/molecular drug susceptibility testing, gDST, mDST) identifikuju se najvažnije mutacije koje dovode do rezistencije na antituberkulotike. Primjenom sekvenciranja (next generation sequencing ) dobija se znatno veća količina podataka od značaja i za epidemiološke studije (molekularna epidemiologija). Genotipske metode se koriste na uzorcima (NAAT metode) ili na kulturi bacila tuberkuloze. WRD (WHO recommended rapid diagnosis) metode su NAAT koje  SZO preporučuje za dijagnostiku rezistentne tuberkuloze. Rezultati ovih pretraga su gotovi u roku od nekoliko dana. Primjena WRD daje manje tačne informacije kada se uporedi sa rezultatom fenotipskih metoda, pa je uvijek potrebno i testiranje osjetljivosti fenotipskim metodama i prilagođavanje terapije tome rezultatu. Primjenom algoritama koji su u skladu sa lokalnom epidemiološkom situacijom optimizuje se benefit od korišćenja WRD.

Liječenje

Za liječenje tuberkuloze se koristi standardizovani kratki režim koji traje 6 mjeseci!

Terapijske opcije kod rezistentne tuberkuloze su skromnije a u slučaju MDR/RR-TB najvećim dijelom iscrpljene. Antituberkulotici druge linije su toksičniji a liječenje MDR/RR-TB traje dvije godine! Za liječenje  MDR/XDR tuberkuloza primjenjuje se individualni pristup u kome je potrebno poznavati osjetljivost na sve antituberkulotike prve i druge linije. Česti su neuspjesi u liječenju i smrtni ishodi. Svaki novi recidiv MDR/XDR-TB smanjuje mogućnost uspješnog izlječenja. U nekim slučajevima je moguće primijeniti kratkotrajni 6-mjesečni režim umjesto 2-godišnjeg.

Za liječenje MDR/XDR tuberkuloze se koriste novi ljekovi.

Prevencija

Primjena standardizovane terapije je siguran način da se spriječi razvoj rezistencije tokom liječenja.

Rezistentna tuberkuloza je zarazna pa postoji mogućnost prenosa na isti način na koji se prenosi senzitivna tuberkuloza, zbog čega je važan pregled porodičnih kontakata oboljelog od rezistentne tuberkuloze i primjena profilaktičke terapije. Profilaktička terapija ima za cilj sprječavanje razvoja aktivne rezistentne tuberkuloze. Posebno je važan pregled pacijenata koji imaju neki dodatni faktor rizika za razvoj MDR/XDR-TB.

Izolacija pacijenata se primjenjuje u cilju sprječavanja transmisije i radi postizanja bolje adherencije na terapiju. Pacijent treba da koristi hirurške maske a osobe iz kontakta i osoblje koje se brine o pacijentu N95 respiratore.