Z
a razliku od visokoćelijske prirode epiderma, dermis je sastavljen od matriksa, kolagena, elastina i glikozaminoglikana sa ćelijama različitog embrionalnog porijekla. Najnovije studije sugerišu da ćelije dermalne papile oko folikula dlake mogu funkcionisati kao adultne dermalne stem ćelije. Dermalna jedinica sadrži najmanje tri populacije progenitor stem ćelija diferentovanih od ćelija folikula dlake ekspresijom transkriptor faktora Sox2.Sox2, ekspresione ćelije su udružene sa Wnt, BMP i FGF ( broblast growth factor), signalizirajući Sox2-negativne ćelije koje utiču na Shh, IGF (insulin growth factor), Notch i integrin put signalizacije. Iz dermalne papile su, takođe, izolovane SKP (skin-derivated precursor) ćelije koje se mogu diferentovati in vitro u adipocite, glatkomišićne miocite i neurone. Za te ćelije se misli da su nastale od neuralne kreste, “izlaze” iz dermalnog papilarnog zametka i utiču na reparaciju kože.
Naučnici, takođe, demonstriraju da perivaskularna mjesta u dermisu mogu djelovati kao MSC u koži skalpa: te perivaskularne ćelije luče NG2 (pericit marker) i CD4 (hematopoezni i MSC ćelijski marker) i predominantno su locirane oko folikula dlaka. Perivaskularne MSC-like ćelije štite ćelijski matriks u okolini preko inhibitora MMP (matriks metaloproteinaze), ukazujući na značaj ekstracelularnog matriksa u funkciji stem ćelija. Čak su i broblasti pokazali multilinearni potencijal in vitro, a njihova uloga u obnavljanju kože se još naučno razmatra.
ADIPOCITNE STEM ĆELIJE
Mogućnost dobijanja progenitor stem ćelija iz masnog tkiva je relativno privlačna zamisao s obzirom na relativnu dostupnost masnog tkiva (gojaznost epidemiološki raste u današnjem svijetu) i lak način dobijanja (lipoaspiracija)! Citokini koje luče stem ćelije dobijene iz masnog tkiva pokazuju sposobnost promocije migracije broblasta za vrijeme zarastanja rane, kao i regulaciju VEGF-zavisne neovaskularizacije na životinjskim modelima. Adipozne stem ćelije se čak mogu dobiti i iz ljudskih opekotina i ponašaju se kao engra i u zarastanju kožnih rana kod pacova. Ove multipotentne stem ćelije pokazuju signi kantan potencijal u brojnim aplikacijama pri obnavljanju kože. Adipozne stem ćelije se obično dobijaju iz stromalne vaskularne frakcije (SVF) homogenizovanog masnog tkiva. Ove multipotentne ćelije su blisko udružene sa perivaskularnim ćelijama i imaju potencijal da se diferenciraju u glatko mišićne ćelije, endotelijum, masne ćelije, hrskavicu i kost. Naučnici pokušavaju da ponovo kreiraju izvor adipoznih stem ćelija upotrebljavajući organsku kulturu brinskog matriksa. In vitro, multipotentne stem ćelije su izolovane iz intersticijuma između masnog tkiva i endotelijuma, dosljedno prethodno iznešenoj hipotezi da je izvor adipoznih stem ćelija perivaskularno područje.
Detaljne imunohistološke studije demonstriraju da se markeri stem ćelija (STRO-1, Wnt5a i SSEA1) različito pokazuju u kapilarima, arteriolama i arterijama u odnosu na masno tkivo, sugerišući da adipozne stem ćelije mogu aktuelno biti vaskularne ćelije u nekim fazama diferencijacije. Adipogenetski i angiogenetski put su, izgleda, regulisani istovremeno i adipociti luče multiple citokine koji indukuju formiranje krvnih sudova uključujući i VEGF (vascular endothelial-derivated growth factor), FGF2, BMP2 I MMPs. Takođe, ekspresija PDGFR beta (platelet -derivated growth factor receptor beta) na površini ćelija je povezana sa tim, pretpostavlja se, stem ćelijama zidova krvnih sudova. Recipročno “preslušavanje” između endotelijalnih ćelija i adipoznih stem ćelija može regulisati formiranje krvnih sudova i nezrelih adipocita, što pokazuje kontrola aktivnosti stem ćelija folikula dlake kroz PDGF signalizaciju. Uzete zajedno, sve ove studije pokazuju da je izvor adipoznih stem ćelija u intimnoj vezi sa folikularnom i vaskularnom homeostazom, a buduće studije treba da precizno de nišu njihovu ulogu u homeostazi cijele kože!
SPECIFIČNE STEM ĆELIJE KOŽE I MOGUĆE KARAKTERISTIKE NJIHOVIH SKLONIŠTA
Komponenta matriksa za koju se smatra da reguliše interakcije između stem ćelija folikula dlake i melanocitnih stem ćelija je hemidezmozomalni kolagen XVII. Kolagen XVII kontroliše njihove zičke reakcije i moguće samoobnavljajući kapacitet dlačnih folikula preko TGF-beta, što indicira da će “skele“ biomaterijala koje sadrže kolagen XVII moguće biti neophodne stem ćelijama za posredovanu terapiju dlačnih folikula. Druga komponenta matriksa umiješana u skloništa dlačnih folikula je nephronectin, protein deponovan u bazalnu membranu pomoću ispupčenja stem ćelija za regulaciju ćelijske adhezije pomoću alf 8beta1 integrina. Vlakna hijaluronske kiseline su inkorporirana u kolageni hidrogel za izazivanje epidermalne organizacije slijedeći “zasijavanje” keratinocita, i studije in vitro su demonstrirale kritičku ulogu kolagena IV u promociji normalne epitelijalne arhitekture kada keratinociti rastu na broblast naseljenom dermalnom matriksu. Sve ove studije zajedno sugerišu da će tkivni inženjering matriksa za regeneraciju kože morati da rekapitulira kompleks BM-ECM interakciju da bi se de nisala biologija izvora stem ćelija.
Naučnici su otkrili novu trodimenzionalnu mikro uidnu jedinicu za proučavanje izvora perivaskularnih stem ćelija in vitro. Primjera radi, MSC ”posijane” s endotelijalnim ćelijama u brin gelu su sposobne da indukuju formiranje novih krvnih sudova u mikro uidnim komorama kroz alfa6beta1 integrin i laminin baziranu interakciju. Fibrin baziran gel je, takođe, upotrebljavan u studijama interakcije adipoznih stem ćelija i endotelijalnih ćelija u organskim kulturama i za kontrolu diferencijacije adipoznih stem ćelija u odsustvu egzogenih faktora rasta, demonstrirajući važnost trodimenzionalnog okruženja matriksa u regulaciji ASC skloništa. Te studije ukazuju da će terapeutskaupotreba adipoznih stem ćelija lako biti ojačana biomaterijalnim sistemima koji optimiziraju te ćelija – ćelija i ćelija-matriks kontakte. Takođe, istraživanja su pokazala da stanje visokog oksidativnog stresa ishemične rane može biti smanjeno sa “skelama” biomaterijala za gašenje kiseoničkih radikala koje ujedno donose i stem ćelije. Drugi istraživači pokazuju da oksida- tivna tenzija, nivo pH i čak električno polje rane mogu uticati na biologiju stem ćelija, sugerišući da će buduća istraživanja novih senzornih jedinica donijeti čak i niju kontrolu hemijskih mikroelemenata u inženjeringom stvorenom izvoru – skloništu stem ćelija. Vrlo je važno znati da se buduća istraživanja biologije izvora – skloništa stem ćelija mogu sprovoditi velikim dijelom u sistemu kultura ili na glodarima, a da će rezultate biti potrebno rigorozno provjeriti na humanim tkivima prije kliničke upotrebe.
Kako interdisciplinarna polja, kao što su nauka materijala, kompjutersko modeliranje, molekularna biologija, hemijski inženjering i nanotehnologija koordinišu svoja dostignuća, višestruki biomaterijali će nesumnjivo biti sposobni za bolju replikaciju tkivno speci čnih izvora – skloništa stem ćelija. Dosadašnja istraživanja ukazuju da su ćelije neophodne za regeneraciju kože lokalno izvedene, ukazujući na to da su odrasle domaće ćelije same sposobne za ponovno stvaranje kože. Tako, mogućnost da se inženjeringom napravi odgovarajući ambijent kože leži u stem ćelijama koje zaista imaju potencijal za regeneraciju. Vjerujemo da će sljedeće generacije “skela” biomaterijala biti sposobne da aktivno modeliraju zičko-hemijski milje za kreiranje “terapeutskih” izvora i skloništa stem ćelija, a ne samo da pasivno sprovode stem ćelije.
U zaključku se može reći da su dosadašnja istraživanja pokazala da je regeneracija kože visoko zavisna od interakcija između domaćih progenitor ćelija i njihovih “skladišta”. Ovi signali mikrookruženja diktiraju funkciju stem ćelija i u zdravom i u bolesnom stanju. Rani progres je napravljen u razjašnjavanju odjeljenja speci čnih “skloništa”, ali detaljno razumijevanje njihove molekularne i strukturalne biologije se čini nekompletnim. Biomaterijali će nastaviti da igraju centralnu ulogu u regenerativnoj medicini pružajući okvir preko koga se mogu rekonstruisati funkcionalna “skloništa”. Izazovi u budućnosti uključuju karakterizaciju i rekapitulaciju ovih dinamičkih ambijenata upotrebom inženjerskih konstrukcija za maksimalizaciju potencijala stem ćelija kože.
Piše: dr Olivera Simić-Kovačević,
Spec. dermatovenerolog
Privatna specijalistička ordinacija za kožne i polne bolesti „Dr Kovačević”, Budva
Add comment