Obezbijediti podjednaku dostupnost svim biološkim ljekovima
Veoma zapaženo predavanje o biosimilarima održala je na Medikalovoj 12-oj godišnjoj konferenciji prof. dr Jelena Vojinović, sa Univerzitetskog kliničkog centra u Nišu. Iako primarno pedijatar, prof. dr Vojinović je karijeru izgradila baveći se reumatologijom i imunologijom. Danas s ponosom ističe da je bila inicijatorka uvođenja prvog biološkog lijeka u Srbiji, a godinama je bila i članica komisije koja reguliše dostupnost ljekova u Srbiji.
Prof. dr Jelena Vojinović govorila je o dostupnosti biosimilara u regionu i stvarnom napretku u ovoj oblasti. － Nismo bogati, pa smo prinuđeni da dostupnost lijekova regulišemo na različite načine － kaže ona, opisujući istrajnu borbu za obezbjeđivanje sofisticiranih ljekova u društvu koje ne raspolaže zavidnim materijalnim resursima. Voljna da doprinese što naprednijem liječenju pacijenata, ona ističe da je najvažnije, ipak, prihvatiti da je život skup – najskuplji. － Ponekad je teško to objasniti bankama ili ministru finansija, ali pacijentima je to jasno － parafraziramo dr Vojinović.
Novi ljekovi kasne 3 i više godina
Zahvaljujući razvoju medicinskih tehnologija dobijen je veliki broj ljekova koje nazivamo inovativnim. Tokom vremena, sa sticanjem kliničkog iskustva o primjeni, inovativni ljekovi prelaze u kategoriju regularnih ljekova. Oni se, kako objašnjava prof. dr Vojinović, smatraju inovativnim kratak niz godina, maksimalno 10 god., tj. onoliko dugo koliko im traje licenca. Onda kad takav lijek bude odobren od strane referentnog regulatornog tijela, EMA ili FDA, inovativni lijek postaje regularni. Ipak, do trenutka dok dođe na naše farmaceutsko tržište on u prosjeku kasni 3 i više godina.
Tzv. originatorske kompanije decenijama su ulagale u tehnologiju kako bi se došlo do ljekova nove generacije. Proces njihove proizvodnje je složen, što ih čini skupim. Međutim, oni su pokazali visoku efikasnost, poboljšavajući kvalitet života pacijenata i mijenjajući ishode liječenja. Biološki ljekovi postali su standard u liječenju. Kompleksna metodologija njihovog dobijanja toliko je složena da su tokom proizvodnje morali da prođu kroz određene transformacije, što je uslovilo otvaranje cijelog polja biološki sličnih ljekova. Hemijski lijek je, kako objašnjava doktorka Vojinović, obično mali molekul i dobija se procesom sinteze. Za razliku od njih, biološki ljekovi, a sada i biološki slični ljekovi, uzgajaju se u živim bićima i dobijaju uz vrlo kompleksan postupak. Na primjer, molekul aspirina je mali i jednostavan, dok biološki lijek, poput monoklonskog antitijela, sadrži ogroman broj aminokiselina i dr. činilaca i ima složenu strukturu. Oni imitiraju biološke mehanizme u biološkim organizmima.
Biološki ljekovi imitiraju biološke mehanizme, poput imunoglobulina. Karakteriše ih i direktno biološko djelovanje na receptore i sl.
Prvi antiTNF biosimilari pojavili su se oko 2000. godine. － Biosimilari su nasljednici. Oni su napravljeni po ugledu na referentni biološki lijek － kaže prof. dr Jelena Vojinović. Pojedine karakteristike su im identične sa originatorima, a obično je u pitanju varijabilni region koji se visokospecifično vezuje za određeni biološki molekul kao što je TNFalfa ili interleukin-6 i dr.
Originalni biološki ljekovi i biosimilari moraju se proizvoditi po istim standardima kvaliteta. Moraju dokazati da imaju sličnu farmakokinetiku i dinamiku, u smislu profila, kao i bioekvivalenciju i da su prošli određenu regulativu.
Opisujući iskustvo uvođenja biološkog lijeka u Srbiji 2005. godine, dr Vojinović svjedoči da je to izazvalo brojne kontroverze u javnosti, uključujući naslovnice u novinama koje su tvrdile da se uvodi lijek koji “izaziva rak kod djece”. Danas, nakon 20 godina primjene, važi preporuka da su ovi ljekovi sigurni, s poznatim profilom bezbјеdnosti na osnovu ogromnog broja registara i pacijenata. Postalo je jasno i da ne izazivaju tumore kod pravilno odabranih pacijenata.
Biosimilari su nasljednici referentnih bioloških lijekova, s identičnim varijabilnim regionom koji se specifično veže za biološke molekule, poput TNF-alfa ili interleukina-6. Moraju dokazati sličnu farmakokinetiku, farmakodinamiku i bioekvivalenciju. Prvi biosimilari masovno su uvedeni u Evropi oko 2005. godine, a danas su široko prihvaćeni u brojnim terapijama.
Iskustva stečena s biooriginatorima omogućavaju ekstrapolaciju na biosimilare. Proces registracije biosimilara je skraćen, ali regulatorne agencije, poput EMA i FDA, zahtijevaju dokaze o kvalitetu, bezbjednosti i efikasnosti. Kompanije koje proizvode biosimilare moraju garantovati kvalitet po GCP standardima, jer je, kako naglašava dr Vojinović, lijek samo onoliko dobar koliko je dobar proces njegove proizvodnje. U Srbiji se automatski priznaju registracije koje su izvršene od strane EMA, ali treba znati da se u svijetu prave različite biokopije za koje ne postoje autentični dokazi o kvalitetu, što je velika opasnost kod ove terapije.
Opasnost leži u biokopijama porijeklom iz zemalja poput Indije ili Argentine, gdje kvalitet nije uvijek zagarantovan. Zato je, kako je objašnjeno, u procesu proizvodnje ključno da biosimilari prolaze strogu regulaciju. Ekstrapolacija indikacija, gdje se efikasnost dokazana u jednoj indikaciji automatski priznaje za sve indikacije originatora, pokazala se uspješnom u praksi.
Razlika između generičkih i biološki sličnih lijekova mora biti jasna, posebno u tenderskim procedurama. Generički ljekovi i tenderi za njih moraju se raspisivati drugačije u odnosu na biosimilare. Biosimilari, kako ističe dr Vojinović, nisu zamjenjivi na isti način kao generički ljekovi. Na primjer, adalimumab, najprodavaniji biološki lijek, ima više biosimilara, ali oni nisu upoređivani međusobno, što može izazvati probleme u kliničkoj praksi. －Dovoljno je da biološki slični lijek na neki originalni lijek dokaže kliničku efikasnost i bezbjednost u jednoj specifično terapijskoj grupi a onda mu se po automatizmu ekstrapolira tj. priznaje efikasnost u svim indikacijama koje ima njegov originator. To je pomalo izazov kada se pojavio kod nas u medicini, ali se, generalno, u praksi pokazalo da nije veliki problem － kaže dr Vojinović.
Jedan biološki sličan lijek ne smije da se razlikuje u opsegu iznad 15% u odnosu na bilo koju performansu lijeka (bezbjednost, efikasnost i dr.) u odnosu na originalni lijek. Međutim, ne postoje uporedna istraživanja u odnosu na dva biološki slična lijeka. Svi ovi ljekovu su imunogeni, pa zato za većinu njih postoje preporuke o praćenju, određivanju antitijela i dr. Za najveći broj biološki sličnih ljekova ne postoje specifični set testovi za imunogenost, nego se koriste oni koji su predviđeni za originator.
Često se u praksi postavlja pitanje o umjesnosti primjene određenog biološkog lijeka. U Srbiji se preferira da pacijent ostane na istom lijeku – biooriginatoru ili biosimilaru – jer to osigurava najbolju perzistenciju. Prosječna perzistencija na biološkim lijekovima, po iskustvu dr Vojinović, je oko 70% za 10 godina, što je odlično. Međutim, fluktuacije na tržištu i tenderske procedure mogu izazvati probleme. U nekim zemljama, poput Norveške ili Danske, pacijenti se administrativno prebacuju s originatora na biosimilare radi uštede, ali to, kako je upozoreno ovom prilikom, može dovesti do komplikacija, posebno ako se pacijent prebacuje s jednog biosimilara na drugi bez medicinskog razloga. － Primjena nemedicinskog sviča može da destabilizuje pacijenta, tj. njegovu bolest zbog čuvenog placebo / nocebo efekta ili ipak neka razlika od ± 15% postoji, gdje se izgubi efikasnost a onda ste prinuđeni da idete na lijek drugog mehanizma djelovanja. Posebno je problem kada pacijenta koji je bio na jednom biološki sličnom lijeku treba da prevedete na drugi biološki sličan lijek － kaže dr Vojinović. Najveći broj ljekara nije, kako kaže, baš voljan da to radi jer ne raspolaže podacima o uporednom dejstvu biosimilara.
Naša populacija, nažalost, stari. Sve više je pacijenata sa hroničnim bolestima, sa malignim bolestima. Ljekovi su skupi, dostupnost manja a procjenjuje se da će se potrebe za biološkim ljekovima uvećavati.
Uvođenje biološki sličnih ljekova u odnosu na, npr., TNF omogućilo je smanjenje cijena u najvećem broju zemalja i značajno unaprijedilo tržišta u smislu povećanja dostupnosti. 2015. je započeto tržište biološki sličnih malih molekula, a u SAD je tokom te godine obračunata ušteda od 24 milijarde dolara. Biološki sličan lijek mora biti bar 30% jeftiniji u odnosu na originator. U Njemačkoj je npr. primijećeno da je cijena biosimilara uticala na pad cijene originatora, pri čemu se ona izjednačila sa biosimilarom u roku od 2017-2024.
- u Srbiji je registrovan prvi biosimilar, a tek od 2020. dobijena je mogućnost da se propisuju biosimilari sa Liste odobrenih ljekova. U Srbiji su od 2020. do 2023. godine bile u opticaju tenderske procedure gdje su originatori i biosimilari bili u odvojenim partijama, što je omogućilo kompetitivnost i smanjenje cijena. Na primjer, 2021. godine smanjeni su troškovi za adalimumab za 6%, dok je broj pacijenata koji se liječe porastao za 22%. Međutim, od 2023. godine uvedena je praksa jedne partije za INN, što je dovelo do situacija gdje pacijenti gube pristup određenom biosimilaru, prisiljavajući ga na prelazak na drugi biosimilar ili originator bez medicinskog razloga. Ovo nije optimalno i može ugroziti efikasnost terapije.
Prof. dr Vojinović je apelovala na donosioce odluka da se svim ljekovima obezbijedi podjednaka dostupnost. Treba imati na umu da su ipak najvažniji kvalitet i dostupnost terapije. Kada su svi biosimilari dostupni na tržištu, konkurencija reguliše cijene, a pacijenti imaju najveću korist. Potrebno je više edukacije, bolja komunikacija i domaćinski pristup u regulaciji nabavki.
Anita Đurović
