Aktuelnosti iz Agencije za ljekove i medicinska sredstva (CALIMS)

VII Medical konferencija 

FARMAKOGENETSKE VARIJACIJE KAO FAKTOR RIZIKA ZA NASTANAK NEŽELJENIH DEJSTAVA LJEKOVA

U okviru sesije Agencije za ljekove i medicinska sredstva (CALIMS), dr sc. med. spec. Snežana Mugoša govorila je o faktorima koji dovode do neželjenih dejstava ljekova sa posebnim osvrtom na farmakogenetske varijacije, tj. varijacije u metabolizmu ljekova. Govorila je o rezultatima istraživanja koje je sprovedeno u okviru nacionalnog naučno–istraživačkog projekta podržanog od strane Ministarstva nauke i Ministarstva zdravlja Crne Gore, a koje je prvo istraživanje u kojem se u Crnoj Gori ispituje genetska predispozicija pacijenata u Crnoj Gori za nastanak neželjenih dejstava ljekova.

U uvodnom izlaganju dr Mugoša je kazala da su individualne varijacije u odgovoru na ljekove važan  klinički problem i da se kreću od potpunog odsustva reakcije na lijek, preko neželjenih reakcija na ljekove, do interakcija među ljekovima koji se istovremeno primjenjuju. Na varijabilnost pacijenata u odgovoru na farmakoterapiju utiču brojni faktori, od kojih su najvažniji: uzrast, pol, funkcija orga­na, priroda bolesti i istovremena primjena drugih ljekova. Pored toga, poznato je se da se varijabilnost u reakciji na ljeko­ve nasljeđuje, čak i do 95%. Dokazano je da genetski faktor značajno utiče na ishode liječe­nja, odnosno efikasnost i bezbjednost farmakoterapije. Genetski faktor koji utiče na individualnu varijabilnost u odgovoru na terapiju predstavlja glavni predmet istraživanja farmakogenetike – naučne discipline nastale udruživanjem genetike i farmakologije. Farmakogenetika je nauka koja se bavi odgovorom na farmakoterapiju i načinom na koji nasljedni faktor utiče na varijabilnost odgovora. Ova naučna disciplina bavi se proučavanjem dejstva nasljednog faktora na terapijsku efikasnost i terapijsku bezbjednost. Farmakogenetika ispituje genetsku osnovu koja uzrokuje individualne varijacije u odgovoru na ljekove. Na taj način doprinosi prilagođavanju terapije jedinstvenom genetskom profilu bolesnika. Uvidom u molekularnu osnovu dejstva ljekova i individualizacijom farmakoterapije postiže se optimalna efikasnost i sma­njenje ispoljavanja neželjenih dejstava ljekova.

U nastavku izlaganja dr Mugoša je govorila o rezultatima prospektivnog istraživanja kojim je bilo obuhvaćeno 200 pacijenata hospitalizovanih u Centru za kardiologiju Kliničkog centra Crne Gore. Neželjena dejstva ljekova su prikupljana korišćenjem specijalno dizajniranih upitnika, baziranih na listama simptoma i znakova koji bi mogli ukazati na eventualna neželjena dejstva. Iz istorija bolesti prikupljani su podaci o laboratorijskim nalazima i drugim relevantnim parametrima, koji su kombinovani sa podacima iz upitnika. Urađena je genotipizacija CYP2D6, kako bi se utvrdila učestalost sporih i brzih metabolizera beta blokatora i utvrdila povezanost sa kliničkim ishodima od interesa (neželjena dejstva, izostanak terapijskog dejstva). Klasifikacija neželjenih dejstava ljekova je izvršena prema kriterijumima Svjetske zdravstvene organizacije, a uzročno – posljedična povezanost korišćenjem Naranjo algoritma. Rezultati su pokazali da su se neželjena dejstva ispoljila kod 34% hospitalizovanih pacijenata. Najviše neželjenih dejstava izazvali su beta blokatori, organski nitrati i antikoagulansi. Neželjena dejstva ljekova su se najčešće ispoljila kao poremećaji centralnog nervnog sistema, kardiovaskularni poremećaji i opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene. Ozbiljna neželjena dejstva ljekova činila su 16% od svih detektovanih. Multivarijantna analiza je ukazala na postojanje nezavisne povezanosti između ispoljavanja neželjenih dejstava ljekova i uzrasta pacijenta, pola, pridruženih bolesti, polipragmazije i dužine hospitalizacije. Genotipizacija je pokazala da neželjena dejstva ljekova na beta blokatore imaju značajno češće ispitanici sa sporijim metabolizmom (spori, veoma spori i bez enzimske aktivnosti CYP2D6) u odnosu na brze i intermedijarne metabolizere CYP2D6. Postoji jaka pozitivna statistički značajna korelacija višeg stepena enzimske aktivnosti i primijenjene doze beta blokatora. U modelu multivarijantne logističke regresije, statistički značajni prediktori javljanja neželjenih dejstava ljekova na beta blokatore su: broj dana hospitalizacije, enzimska aktivnost  i istovremena primjena drugih ljekova koji se metabolišu preko CYP2D6.

Zaključeno je, između ostalog, sljedeće: neželjena dejstva imaju veliku učestalost ispoljavanja kod hospitalizovanih kardioloških bolesnika, čemu doprinose brojni faktori rizika, od kojih su najznačajniji: uzrast pacijenta, pol, pridružene bolesti, polipragmazija, trajanje hospitalizacije, genetski determinisana enzimska aktivnost CYP450 i interakcije ljekova na nivou CYP450.

Rezultati farmakogenetskih analiza, koje su po prvi put rađene na crnogorskoj populaciji, ukazuju da ovakve analize mogu predvidjeti odgovor pacijenata na određenu terapiju. Dr Mugoša je izrazila nadu da će u Crnoj Gori zaživjeti farmakogenetika i da će se zdravstveni radnici uvjeriti da uvid u genetske varijacije i razumijevanje uticaja koje imaju na individualne reakcije u farmakoterapiji, povećava mogućnost liječenja velikog broja oboljenja.

REGULATIVA U OBLASTI BIOSIMILARA

Mr. ph. Milena Lješković govorila je o regulativu i odobravanju biološki sličnih ljekova sa osvrtom na situaciju u Crnoj Gori.

U uvodnom izlaganju mr. ph. Lješković navela definicije biološke supstance, biološkog lijeka i biološki sličnog lijeka koje su definisane Zakonom o ljekovima i usklađene sa definicijama iz Direktive 2001/83 i amandmanom direktive 2003/63/EC. Biološki ljekovi kojima pripadaju i biosimilari se po svojim karakteristikama razlikuju od hemijskih molekula po strukturi, načinu sinteze i veličini molekula. Biološki ljekovi su proizvod živih ćelija, 100 do 1000 puta veći od supstanci dobijenih hemijskom sintezom, složene trodimenzionalne strukture i predstavljaju nehomogenu smješu izoformi. In vivo bezbjednost i efikasnost u velikoj mjeri zavise od procesa proizvodnje. Biološki sličan lijek je lijek biološkog porijekla koji sadrži istu aktivnu supstancu kao referentni biološki lijek, namijenjen je za iste indikacije, daje se u istoj dozi, ima isti put primjene i sličan je referentnom biološkom lijeku ali nije generički ljek.

U nastavku izlaganja navedeni su regulatorno zahtjevi za odobravanje biosimilara u Crnoj Gori.

Dokumentacija za dobijanje dozvole za stavljanje u promet biosimilara mora biti u skladu sa EU direktivama. Samo biosimilari koji su odobreni centralizovanom procedurom mogu dobiti dozvolu za stavljanje lijeka u promet u Crnoj Gori. Biološka sličnost između biosimilara i referentnog biološkog lijeka dokazije se komparabilnošću kvaliteta, pretkliničkim i kliničkim studijama komparabilnosti. Sličnost između bezbjednosti i efikasnosti referentnog biološkog lijeka i biosimilara se dokazuje za svaku indikaciju posebnim studijama komparabilnosti.

Poseban osvrt je dat na farmakovigilancu kao vrlo značajan aspekt odobravanja i postmarketinškog praćenja biosimilara. Nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet U Crnoj Gori mora imati uspostavljen sistem farmakovigilance koji se privjerava putem inspekcije u farmakovigilanci. Za sve nove ljekove uključujući i biosimilare  s obzirom na relativno kratko postmarketinško iskustvo ne postoje podaci o dugotrajnoj bezbjednosti, ograničena su iskustva s aspekta bezbjednosti i efikasnosti i zbog toga je naglasak na postmarketinškom praćenju i farmakovigilanci ovih ljekova i ozbiljan farmakovigilantni nadzor. Obavezan dio dokumentacije za dobijanje dozvole za tavljanje lijeka u promet u Crnoj Gori je Plan Upravljanja Rizikom i mjere minimizacije rizika koje se sprovode u CG.

Mr. ph. Lješković govorila je o terapijskoj zamjenjivosti orginalnog biološkog lijeka i biosimilara. Imajući u vidu da su biosimilari slični ali ne i identični orginalnom lijeku, odluka o liječenju pacijenta orginalnim ili biološki sličnim lijekom može se donijeti samo na osnovu mišljenja kvalifikovanog zdravstvenog profesionalca koji sprovodi liječenje. Odluka o međusobnoj zamjenljivosti orginalnog biološkog lijeka i biosimilara u EU donosi se na nacionalnom nivou država članica. U većini članica EU nije dozvoljena nije dozvoljea automatska zamjenjivost. U Crnoj Gori zamjenljivost je moguća ali nema automatske supstitucije. Ljekari imaju na raspolaganju i originalni i biološki sličan lijek i na listi fonda biološki ljekovi i biološko slični ljekovi se nalaze na raličitim pozicijama.

U zaključki izlaganja navedeno je da je neophodno omogućiti dostupnost biološki sličnih ljekova, imati proaktivan pristup kada je farmakovigilanca ovih ljekova u pitanju, vršiti kontinuiranu edukaciju ciljanih kategorija. Zamjena biološkog lijeka biološki sličnim lijekom mora biti pod kontrolom ordinirajućeg ljekara pri čemu je potrebno voditi računa o indikacijama i paziti na imunogenost.

RAZVRSTAVANJE GRANIČNIH PROIZVODA

Mr. sc. ph. Jasmina Krlić govorila je o razvrstavanju graničnih proizvoda sa posebnim osvrtom na njihovo razvrstavanje u lijek ili grupu ljekova.

U uvodnom izlaganju mr. sc. ph. Krlić navela je da se u prometu kako u Crnoj Gori tako i u Evropskoj Uniji mogu naći vrlo slični proizvodi koji se, u zavisnosti od načina prikazivanja i navedenih tvrdnji, mogu svrstati u grupu ljekova ili u neku grupu proizvoda koji su na granici sa lijekom, a to su: medicinska sredstva, dodaci ishrani, kozmetički proizvodi i biocidi. Ovakvi proizvodi se nazivaju granični, i nije rijetkost da se razvrstavanje ovih proizvoda ne može izvršiti na jednostavan način, s obzirom na činjenicu da često imaju karakteristike različitih grupa proizvoda. Zbog ove činjenice, čak i u državama članicama EU, dolazi do neusklađenih stavova o razvrstavanju, pa je moguće da isti proizvod u nekoj državi bude razvrstan u lijek, dok se u drugoj nalazi u grupi dodataka ishrani ili slično.

U nastavku navodi da je u skladu sa Zakonom o ljekovima CALIMS nadležna za izdavanje stručnog mišljenja o razvrstavanju proizvoda u lijek ili grupu ljekova. Prilikom razvrstavanja proizvoda polazi se od stanovišta da li proizvod zadovoljava osnovnu definiciju lijeka, na osnovu procjene: sastava i puta primjene proizvoda, načina djelovanja proizvoda kao i potencijalnog učinka aktivnih supstanci, zatim prikladnosti namjene, tvrdnji u vezi sa proizvodom, pakovanja i uputstva; rizika po zdravlje ljudi i željenog nivoa zaštite.  Procjena se vrši u skladu sa smjernicama Evropske unije (EU) i Velike Britanije koje se odnose na granične proizvode, a što se tiče proizvoda sa biljnim sastojcima u obzir se uzimaju dokumenta Komisije za biljne lijekove (HMPC – Committee on Herbal Medicinal Products) Evropske agencije za ljekove (EMA). Takođe se utvrđuje status predmetnog proizvoda u drugim zemljama (ukoliko je dostupan na tržištu) i vrši se pretraživanje statusa sličnih proizvoda na tržištu Crne Gore. Donošenje zaključka se vrši po principu „case by case” i kao zaključak se izdaje stručno mišljenje kojim se definiše da je proizvod lijek ili da nije lijek.

U svom izlaganju je dala prikaz proizvoda koji su bili predmet razvrstavanja u CALIMS, navodeći sastav proizvoda, mehanizam djelovanja i navedenu namjenu proizvoda na osnovu i kojih je donijeta odluka o razvrstavanju istih. Takođe je dala prikaz proizvoda koji su istog: sastava, puta primjene i farmaceutskog oblika, ali sa minimalnim razlikama u indikacijama, pri čemu se jedni nalaze u prometu u Crnoj Gori kao medicinsko sredstvo a drugi kao lijek. Dodatno je navela da i u okviru same EU postoji ovakvi slučajevi i da je razlog ove pojave neusklađenost u razvoju regulative koja definiše ljekove i regulative medicinskih sredstava. Naime, ovi proizvodi su razvijani kao lijek u skladu sa tada važećom regulativom o ljekovima, dok se razvojem regulative o medicinskim sredstvima, u posljednje tri decenije, omogućilo da ti isti proizvodi budu svrstani u grupu medicinskih sredstava.

U zaključku izlaganja je navela da iako se razvrstavanje proizvoda vrši od slučaja do slučaja, radi interesa zaštite javnog zdravlja neophodno je težiti ka harmonizovanom pristupu i usklađivanju stavova po pitanju razvrstavanja proizvoda svih institucija koje su nadležne za navedne grupe proizvoda kako na nacionalnom tako i na međunarodnom nivou, koja se ostvaruje isključivo razmjenom informacija i multilateralnom saradnjom institucija.

IZVJEŠTAJ O NEŽELJENIM DEJSTVIMA LJEKOVA U 2019. GODINI

Sedma Medical Konferencija i sesija Agencije za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS) su bili odličan povod za predstavljanje stručnoj javnosti najnovijeg Izvještaja o neželjenim dejstvima ljekova, koja su prijavljena CALIMS tokom 2019. Godine, o čemu je govorila mr ph Maja Stanković. Deseti po redu Izvještaj je 01.06.2020. objavljen na portalu CALIMS i u njemu su predstavljene najznačajnije aktivnosti koje je Odjeljenje za farmakovigilancu CALIMS, u saradnji sa ostalim učesnicima u sistemu praćenja bezbjednosti primjene ljekova sprovelo u 2019. godini. Najznačajniji učesnici u sistemu farmakovigilance su zdravstveni radnici. Oni su taj primarni izvor informacija za CALIMS i farmaceutske kompanije jer u direktnom kontaktu sa pacijentom prate efikasnost i bezbjednosti ljekova koje propisuju i izdaju. Praćenje efikasnosti i bezbjednosti liječenja je neizostavni dio brige o pacijentu i predstavlja moralnu, profesionalnu ali i zakonsku obavezu svakog zdravstvenog radnika, jer direktno utiče na ishode liječenja pacijenta.  Učesnicima Konferencije je detaljno predstavljen I i II dio Izvještaja koji se odnosi na prijave i detaljnu analizu svih prijavljenih neželjenih dejstava ljekova u 2019. godini. U 2019. godini zabilježen je porast u broju prijava neželjenih dejstava ljekova koje su zdravstveni radnici i predstavnici farmaceutskih kompanija dostavili CALIMS. Međutim taj broj je i dalje daleko manji od stvarne učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava u kliničkoj praksi. Kvalitet prijava (zastupljenosti ključnih medicinskih informacija) na svakoj prijavi pojedinačno je nešto čime se svi koji učestvujemo u farmakovigilanci možemo pohvaliti. Odjeljenju za farmakovigilancu CALIMS je u aprilu 2020. godine, proslijeđen od strane SZO izvještaj o kvalitetu prijava neželjenih dejstava koje potiču iz Crne Gore. Na osnovu izvještaja se može zaključiti da je parametar koji ukazuje na kvalitet prijava (Completeness score), veći od prosječne vrijednosti ovog parametra koji se računa za prijave neželjenih dejstava, koje su proslijeđene od svih zemalja članica Programa SZO za praćenje bezbjednosti primjene ljekova. Učesnicima sesije CALIMS na Medical Konferenciji je predstavljen set podataka sa prijave neželjenog dejstva koji se uzimaju u obzir prilikom izračunavanja skora – brojčane vrijednosti  koja ukazuje na kvalitet prijave. CALIMS se i dalje najveći broj prijava dostavlja spontano od zdravstvenih radnika i farmaceutskih kompanija, što je i očekivano uzimajuću u obzirom mali broj kliničkih studija koje se sprovode u Crnoj Gori. Mali je broj prijava neželjenih dejstava ljekova koji potiču iz literature, što bi moglo ukazivati na neadekvatno pretraživanje literature od strane farmaceutskih kompanija.  CALIMS u kontinuitetu apeluje na zdravstvene radnike da svaki slučaj ispoljenog neželjenog dejstva koji je tema njihovog naučnog/stručnog rada bez odlaganja prijave CALIMS, iz razloga što svako odloženo prijavljivanje može spriječiti blagovremenu detekciju signala i određenu regulatornu akciju/odluku CALIMS. Kao i u prethodnim godinama zdravstveni radnici,  dominantno ljekari najčešće prijavljuju neželjena dejstva CALIMS. Izabrani doktori za odrasli i djecu kao predstavnici primarne zdravstvene zaštite su, kao i u mnogim drugim aspektim azdravstvene zaštite pozitivan primjer i kada je riječ o prijavljivanju neželjenih dejstava ljekova. Ohrabruje podatak da se pored onkologa uključuju i druge kliničke discipline, u prvom redu neurolozi, gastroenterolozi i reumatolozi, posebno zbog činjenice da se radi o specijalistima koji propisuju i nove terapije za koje je posebno značajno pratiti efikasnost i bezbjednost. Broj prijava proslijeđenih od strane farmaceuta je i dalje u padu, što i nije za očekivati s obzirom da obavljanje farmaceutske zdravstvene zaštite podrazumijeva i komunikaciju sa pacijentima o pitanjima efikasnosti i bezbjednosti ljekova koje dobijaju u apoteci. Predstavljena je učesnicima Konferencije i statistika koja se odnosi na zdravstvene ustanove iz kojih se prosleđuju neželjena dejstva, nosioce dozvole koji su aktivni u procesu  prikupljanja informacija o neželjenim dejstvima ljekova kao i dominantni načini prijavljivanja neželjenih dejstava ljekova. Očekivano najveći broj prijava se prosleđuje putem informacionog sistema zdravstvene zaštite i aplikacije za online prijavljivanje, koja je dostupna na portalu CALIMS. Učesnisima Konferencije je predstavljena i statistika vezano za analizu neželjenih dejstava prema polu i uzrastu, ATC kategoriji  ljekova koji su najčešće prijavljivani kao suspektni, neželjenim dejstvima koja se najčešće prijavljuju a koja su prikazana po sistemima organa na kojima se ispoljavaju. Predstavljen je dio izvještaja u kojem su prikazane najznačajnije regulatorne mjere koje je predložila CALIMS u cilju zaštite zdravlja pacijenata, a na osnovu najnovijih informacija o bezbjednosti ljekova koji su u prometu u Crnoj Gori. Na kraju prezentacije prikazane su najznačajnije aktivnosti koje je sprovelo Odjeljenje za farmakovigilancu CALIMS u cilju unapređenja svijesti o značaju prijavljivanja neželjenih dejstava ljekova, s posebnim osvrtom na edukativnu kampanju koju je CALIMS sprovela, zajedno sa ostalim učesnicima u zdravstvenom sistemu a povodom obilježavanja nedelje značaja prijavljivanja neželjenih dejstava ljekova.

 Mr ph Željka Bešović

Agencija za ljekove i medicinska sredstva