Da li proizvodi za zagrijavanje duvana (HTP) predstavljaju priliku za javno zdravlje?

Roberta Costanzo

Gizelle Baker

Philip Morris International, Švajcarska

Sažetak:

Štetnost pušenja je veoma kompleksna jer istovremeno djeluje na veći broj organa utičući na mehanizme kao što su zapaljenje, oksidativni stres, aktivacija trombocita i metabolizam masti.  Štetni uticaji na zdravlje koje izaziva pušenje cigareta su rezultat hronične izloženosti toksičnim supstancama koje se stvaraju tokom sagorijevanja duvana, a ne nikotin. Za razliku od cigareta gdje duvan sagorijeva, HTP (Heated tobacco product) ga zagrijava stvarajući aerosol koji sadrži nikotin i daleko manju količinu štetnih materija od duvanskog dima. Dosadašnji podaci iz toksikoloških, laboratorijskih i kliničkih ispitivanja pokazuju da potpuni prelazak na HTP smanjuje negativne uticaje na zdravlje duž niza događaja od izloženosti do bolesti u poređenju sa daljim pušenjem. Studije percepcije i ponašanja su pokazale da je interesovanje za HTP u grupi nepušača i bivših pušača zanemarljivo, dok je u grupi odraslih pušača bilo značajno. Američka agencija za hranu i ljekove (FDA) je donijela odluku kojom se IQOS svrstava u proizvode modifikovanog rizika (MRTP), sto znači da se IQOS suštinski razlikuje od cigareta koje sagorijevaju duvan. FDA je donjela zaključke čak i u odsustvu dugoročnih epidemioloških dokaza.

Pušenje izaziva mnoge ozbiljne bolesti (kao što su kardiovaskularne bolesti, rak pluća i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)) i povećava rizik od prerane smrti. Prema izvještaju Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), godišnje se osam miliona smrti u svijetu pripisuje duvanskom dimu (WHO, 2020). Prestanak korišćenja duvana i nikotina zajedno je bespogovorno najefektivnija strategija za smanjenje rizika od štetnosti i bolesti kod pušača, međutim većina njih neće odustati od svoje navike.

Mjere kontrole duvana koje su usmjerene na sprječavanje pušenja i davanje podrške prilikom ostavljanja duvana igraju ključnu ulogu u smanjenju štetnosti pušenja. Međutim, SZO procjenjuje da preko milijardu žena i muškaraca u svijetu i dalje puši (WHO, 2020)¹ i da je malo vjerovatno da se ovaj broj smanji u bliskoj budućnosti (WHO, 2015). Zbog toga, dopunska mjera predviđena za odrasle pušače, koji bi inače nastavili da puše cigarete, i kojom im je data prilika da pređu na naučno dokazano manje štetne proizvode, ima potencijal da ubrza smanjenje broja ljudi koji puše cigarete.

Šta su proizvodi za zagrijavanje duvana?

Proizvodi za zagrijavanje duvana (HTP) predstavljaju novije vrste proizvoda za duvan razvijene u cilju smanjenja štetnosti pušenja kod odraslih pušača koji bi inače nastavili da puše cigarete. Za razliku od cigareta, proizvodi za zagrijavanje duvana zagrijavaju duvan do temperature koja je znatno niža od temperature sagorijevanja (gorenja) stvarajući aerosol koji sadrži nikotin i daleko manju količinu štetnih hemikalija od duvanskog dima.

Pojam „proizvodi za zagrijavanje duvana“ se odnosi na asortiman različitih proizvoda koji se stalno mijenjaju, a zasnivaju na inovativnim tehnologijama koje se stalo razvijaju i unaprjeđuju. U okviru ove kategorije, proizvodi se razlikuju po temperaturi (generalno je to <400°C), izvorima zagrijavanja (npr. ugrađeni, spoljašnji ili zaptivena komora za zagrijavanje), načinu prerade duvana (npr. suv, vlažan ili tečni duvanski sastojci, uključujući hibridne uređaje koji koriste kombinaciju duvana i tečnosti), ukusima koji se koriste. Konačni dizajn proizvoda može imati različite oblike i dimenzije kako bi zadovoljio što veći broj odraslih korisnika nikotina. Iako proizvodi za zagrijavanje duvana predstavljaju jednu klasu proizvoda, svaki pojedinačni proizvod se mora posebno ispitati.

Proizvodi HTP zagrijavaju duvan (ponekad zajedno sa tečnošću) do temperature koja je niža od temperature paljenja duvana (~400°C). Kao što je gore navedeno, izvor zagrijavanja može da se razlikuje od proizvoda do proizvoda, ali u svim slučajevima zagrijavanjem se stvara aerosol sa nikotinom direktno iz duvana. Korisnik uređaja uvlači taj aerosol koji zatim ulazi u njegov organizam. Zbog toga što se duvan zagrijava, a ne sagorijeva, aerosol koji korisnik udiše nije dim.

Za razliku od elektronskih cigareta koje e-tečnost sa nikotinom (pretežno dobijenim iz duvana) i ukusima pretvaraju u paru, proizvodi za zagrijavanje duvana sadrže pravi duvan, tako da mogu da obezbijede sličan ukus i unos nikotina kao cigarete.

Kako pušenje cigareta izaziva bolesti?

Kada se zapali cigareta duvan sagorijeva na temperaturi od preko 850 °C na zapaljenom kraju onda kada se povuče dim (Baker, 1975). Toplota koja se oslobađa u procesu sagorijevanja razbija komponente lista duvana stvarajući dim, svjetlost i pepeo. Dim cigarete sadrži preko 6.000 hemikalija (Rodgman, 2013), pri čemu su organi javnog zdravlja oko 100 njih klasifikovali kao vjerovatne uzroke bolesti povezanih sa pušenjem, a kao što je rak pluća, bolesti srca i emfizem.

Štetnost pušenja cigareta je višestruka i složena. Izloženost štetnim i potencijalno štetnim sastojcima (HPHC) može istovremeno da utiče na različite organe u tijelu i ometa mehanizme regulisanja zapaljenja, oksidativnog stresa, aktivacije trombocita i metabolizma masti.

Opšte prihvaćena činjenica je da uzrok štetnih uticaja na zdravlje koje izaziva pušenje cigareta predstavlja hronična izloženost toksičnim supstancama koje se stvaraju tokom sagorijevanja duvana, a ne nikotin. (McNeil, 2012). Iako nikotin nosi određeni rizik i izaziva zavisnost, on nije primarni uzrok bolesti povezanih sa pušenjem.

Važno je napomenuti da se bolesti manifestuju nakon slijeda događaja koji nastupaju po izlaganju dimu iz cigareta. Dim cigareta pokreće niz naknadnih događaja kao što su molekularne promjene, prekidi bioloških mehanizama i promjene ćelija/tkiva koje se vremenom mogu nagomilati i manifestovati kao bolest. (Slika 1.)

Epidemiologija pokazuje da prestanak pušenja prekida uobičajeni slijed događaja, jer eliminiše izloženost toksičnim emisijama iz cigareta čime se prekida kontinuitet svakog koraka u nizu i vremenom smanjuje prekomerni rizik od razvoja bolesti povezanih sa pušenjem kod pušača. Zbog toga je za pušače prestanak upotrebe duvana i nikotina zajedno najefektivnija strategija za smanjenje štetnosti pušenja i bolesti povezanih sa pušenjem.

Zbog odsustva sagorijevanja HTP smanjuje broj i količinu toksičnih supstanci koje se emituju, smanjujući tako i izloženost odraslih korisnika, a čime se može smanjiti i rizik od pojave bolesti povezanih sa pušenjem u poređenju sa daljim pušenjem cigareta.

Kako se HTP razlikuje od cigareta?

Za razliku od cigareta, HTP zagrijava duvan do maksimalne temperature od 350°C, što je dosta ispod temperature od 400°C koja je potrebna za pokretanje procesa sagorijevanja. Na slici 2 je priikazana temperatura na različitim rastojanjima od površine grijača. Iako temperatura grijača dostiže 350°C, čak i duvan koji je najbliži grijaču nikada ne dostiže ovu temperaturu. Zapravo temperatura većine duvana ostaje ispod 250°C. (Slika 2.)

Ovo je samo jedan od mnogih dokaza koji potvrđuju da se sagorijevanje ne odvija u uređaju koji zagrijava duvan. Odsustvo sagorijevanja u uređaju koji zagrijava duvan je potvrđeno od strane naučnika u mnogim zemljama kao što su Italija, Ujedinjeno Kraljevstvo, Japan, Poljska, Sjedinjene Američke Države, Australija i Njemačka, kao i od strane nezavisne organizacije za istraživanja na Novom Zelandu (Nordlund , 2019).

Zagrijavanje duvana bez sagorijevanja stvara aerosol koji sadrži nikotin, a koji se po porijeklu, fizičkim svojstvima i hemijskom sastavu suštinski razlikuje od dima cigarete. Dim cigarete je složena smjesa gasa, kapljica tečnosti i čvrstih čestica na bazi ugljenika koje su osnovno obilježje sagorijevanja. Poznato je da udisanje čvrstih čestica na bazi ugljenika ima štetan uticaj na ljudsko zdravlje. Za razliku od toga, laboratorijska ispitivanja pokazuju da HTP stvara aerosol na bazi tečnosti koji se može udisati i koji se sastoji od kapljica tečnosti i gasa, a bez čvrstih čestica na bazi ugljenika. Zbog toga je u slučaju uređaja koji zagrijava duvan, količina štetnih i potencijalno štetnih sastojaka (u skladu sa definicijom i listom različitih regulatornih organa) smanjena u prosjeku za 90-95% u odnosu na dim standardne referentne cigarete (3R4F) (Philip Morris Products S.A., 2016). Tačno smanjenje se razlikuje u zavisnosti od različitih lista i od varijante koja se ispituje.

Da li potpuni prelazak na HTP smanjuje negativne uticaje na zdravlje u odnosu na dalje pušenje cigareta?

Da bismo pokazali da potpuni prelazak na HTP smanjuje štetnost pušenja, poredimo efekte prelaska na HTP sa efektima daljeg pušenja po svakom koraku u nizu uzročnih događaja, od izloženosti do manifestacije bolesti. Prestanak pušenja je najbolji način da pušači smanje štetnost pušenja i zbog toga je profil rizika u slučaju prestanka pušenja cilj kojem teži alternativni proizvod koji je manje štetan od cigareta. (Institute of Medicine, 2012) Zbog toga u svojim studijama ispitujemo i efekte potpunog prelaska na HTP u odnosu na potpuni prestanak pušenja.

Ovo podrazumijeva:

• Ispitivanje da li je smanjenje toksičnih emisija u aerosolu isto što i smanjenje izloženosti toksičnim supstancama kod pušača koji potpuno pređu na HTP u odnosu na pušače koji nastave da puše cigarete.
• Ispitivanje uticaja na molekularne putanje i biološke mreže za koje se zna da imaju ulogu u razvoju bolesti povezanih sa pušenjem.
• Ispitivanje da li smanjenje izloženosti dovodi do povoljnih promjena u grupi biomarkera potencijalne štetnosti na koje pušenje negativno utiče i koji se dovode u vezu sa razvojem bolesti povezanih sa pušenjem.
• Ispitivanje svih koraka u nizu uzročnih događaja, od izloženosti do bolesti, na životinjama u slučaju kardiovaskularnih oboljenja, respiratornih oboljenja i raka pluća.

Da bismo ispitali da li smanjena emisija štetnih sastojaka smanjuje izloženost organizma ovim sastojcima, mjerili smo grupu biomarkera izloženosti štetnim i potencijalno štetnim sastojcima kod odraslih pušača koji su prešli na HTP u trajanju od tri mjeseca i uporedili ih sa odraslim pušačima koji su nastavili da puše cigarete, i sa odraslim pušačima koji su u potpunosti prestali da puše za vrijeme trajanja ispitivanja. Značajno smanjenje je uočeno kod grupe pušača koji su potpuno prešli na HTP u odnosu na one koji su nastavili da puše, a uočeno smanjenje je bilo slično efektima uočenim kod odraslih pušača koji su u potpunosti prestali da puše za vrijeme trajanja ispitivanja (Lüdicke, 2018; Haziza, 2020).

Kod sistemskih toksikoloških ispitivanja, procjenjujemo biološke promjene koje se odvijaju na nivou molekula kao odgovor na izloženost štetnim sastojcima, uglavnom mnogo prije nego što se pojave simptomi bolesti. Naša ispitivanja pokazuju manje modifikacije ekspresije gena koje učestvuju u nastanku i razvoju bolesti povezanih sa pušenjem, kao što su kardiovaskularne i respiratorne bolesti, kao i onih koje učestvuju u inflamatornom odgovoru koji predstavlja osnovni mehanizam svake bolesti (Poussin C, 2016; Szostak, 2017; Phillips, 2015)

Takođe vršimo ispitivanja u cilju procjene uticaja na histologiju tkiva usljed izloženosti sa uređajem za zagrijavanje duvana u odnosu na cigarete. Ispitivanje koje je sprovedeno na epitelne ćelije malih disajnih puteva čovjeka je pokazalo izraženo oštećenje kada su kulture tkiva bile izložene najvećoj koncentraciji ispitivanog dima cigareta. Za razliku od toga, uzorci koji su bili izloženi aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan nisu pokazivali vidljive morfološke promjene u odnosu na kontrolne uzorke izložene vazduhu, čak ni u mnogo većoj koncentraciji, nego što je to bila najveća koncentracija ispitivanog dima cigareta (slika 3.) (Iskandar, 2017).

Da bismo dalje istražili razvoj patologije, istražili smo osnovna obilježja hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i kardiovaskularne bolesti tokom perioda od 8 mjeseci kod Apoe-/- miševa izloženih aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan u poređenju sa dimom cigareta. Izloženost dimu cigareta je dovela do povećanja količine aterosklerotskog plaka, zapaljenja pluća i emfizematskih promjena u odnosu na kontrolne uzorke (vazduh). Izloženost aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan nije izazvala ni zapaljenje pluća, niti emfizem, niti je stalno mijenjala profil masti, niti je uvećala površinu plaka. Ispitivanje takođe pokazuje da prelazak sa izloženosti dimu cigareta na izloženost svježem vazduhu i prelazak sa izloženosti dimu cigareta na izloženost aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan dovodi do smanjenja inflamatornih odgovora i zaustavljanja razvoja inicijalnih emfizematskih promjena i površine aortskog plaka (Phillips, 2015). (Slika 4.)

Takođe smo sproveli ispitivanje udisanja tokom cijelog života (18 meseci) AJ miševa poredeći učestalost tumora pluća i broj odgovora na izloženost dimu referentne cigarete (3R4F) i aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan. Jasni efekti su uočeni po izloženosti dimu cigarete. Nije uočena povećana učestalost i veći broj preneoplastičnih i neoplastičnih promjena na plućima miševa koji su bili izloženi aerosolu iz uređaja koji zagrijava duvan, čak ni pri duplo većoj koncentraciji nikotina u aerosolu (Wong, 2020; Titz B., 2020).

Laboratorijska ispitivanja na životinjama su veoma dobar pokazatelj smanjenog potencijalnog rizika prilikom prelaska na alternativne proizvode, ali ne zamjenjuju potrebu postojanja podataka ispitivanja na ljudima kako bi se smanjenje rizika od bolesti potkrijepilo dokazima i kvantitativno odredilo. U slučajevima u kojima direktna procjena uticaja na zdravlje nije izvodljiva u kratkom roku, kao što je slučaj sa bolestima povezanim sa pušenjem zbog trajanja razvoja bolesti, uticaja istorije pušenja (i trajanja i intenziteta) i drugih faktora koji se odnose na način života, posmatranje promjena biomarkera potencijalne štetnosti (BoPH) koji odražavaju putanje razvoja bolesti povezanih sa pušenjem je prihvaćeno kao vrijedan pristup. Iako biomarkeri BoPH sami po sebi nisu direktni pokazatelji ishoda bolesti i zbog toga ne mogu predstavljati direktan dokaz rizika od bolesti, BoPH su pokazatelji patomehanističkih poremećaja i kliničkih faktora rizika koji su blisko povezani sa bolestima. Korišćenje kombinacije biomarkera BoPH koji su zajedno pokazatelji raznih putanja bolesti koje vode do kliničkih ishoda je zbog toga vrijedna strategija za dokazivanje naknadnog smanjenja rizika (Institute of Medicine, 2012).

Sproveli smo šestomjesečnu studiju koja je obuhvatila 984 odraslih pušača u Americi kako bismo ispitali da li se povoljne promjene dešavaju u grupi od osam suprimarnih BoPH koji odražavaju putanje razvoja bolesti povezanih sa pušenjem kada pušači pređu na  HTP. Izvršen je sistematski pregled literature koja obuhvata preko 250 BoPH u cilju pronalaženja veza između pušenja i prestanka pušenja sa bolestima povezanim sa pušenjem. Među njima je pronađeno osam BoPH koji obuhvataju više putanja koje se odnose na veliki broj bolesti povezanih sa pušenjem, a na koje pušenje negativno utiče i koji se mogu vratiti u prvobitno stanje u roku od šest mjeseci po prestanku pušenja. Zato su ovih osam BoPH odabrani kao krajnje tačke koje zbog toga mogu biti dokaz potencijala HTP-a da smanji štetnost i rizik po čovjeka ukoliko se pozitivno promijene nakon potpunog prelaska na HTP. Kod pušača koji su uglavnom prešli na HTP (tj. ≥70% svakodnevno korišćenih duvanskih proizvoda) svi ti BoPH su se pomjerili u istom pravcu kao u slučaju prestanka pušenja (poboljšani biološki efekti) i za većinu njih su promjene bile statistički značajne u poređenju sa dimom cigareta. Količina nikotina je bila slična u grupi koja je prešla na HTP i u grupi koja je nastavila da puši cigarete (Lüdicke F, 2019).

Ukratko, PMI je primijenio pristup koji se zasniva na dovoljnim dokazima, koristeći BoPH kako bi odrasli pušači što prije dobili pristup i informacije o proizvodu-ima koji imaju potencijal da smanje štetnost/rizik od bolesti povezanih sa pušenjem.

Naši podaci pokazuju da potpuni prelazak na HTP smanjuje negativne uticaje na zdravlje duž niza događaja od izloženosti do bolesti u poređenju sa daljim pušenjem.

Da li potpuni prelazak na HTP može da smanji štetne uticaje na populaciju?

Da bi se smatralo da pozitivno utiču na populaciju, za nove proizvode moraju postojati i naučni dokazi koji potvrđuju da smanjuju rizike po čovjeka, kao i da budu prihvaćeni od strane odraslih pušača kako bi srazmjerno prešli na njih, istovremeno maksimalno smanjujući rizik da mladi, nepušači ili pušači koji su uspješno prestali da puše, neće početi da koriste ili neće ponovo koristiti te proizvode.

S obzirom da pušenje predstavlja zavisnost od nikotina i uslovljenu naviku koju izazivaju razni okidači iz okruženja, i s obzirom na pušače koji uživaju u pušačkim ritualima (Fagerström & Eissenberg, 2012), neophodno je da proizvodi koji zamjenjuju cigarete budu slični cigaretama po unosu nikotina, ritualu, senzornim karakteristikama i ukusu kako bi se obezbijedio potpuni prelazak sa cigareta.

Naša klinička istraživanja pokazuju da nakon perioda prilagođavanja zadovoljstvo odraslih pušača sa uređajem koji zagrijava duvan u smislu unosa nikotina i subjektivnih efekata je slično kao sa cigaretama, što je od suštinskog značaja za prihvatanje zamjene za cigarete od strane odraslih pušača.

Sprovedena su i ispitivanja percepcije i ponašanja u cilju procjene uticaja datih informacija o HTP-u. Ova ispitivanja dosljedno pokazuju da je način na koji su potencijalni rizici i koristi HTP-a saopšteni potrošačima, kod mnogih odraslih pušača koji ne namjeravaju da prestanu sa pušenjem izazvao želju za korišćenjem HTP-a, dok je samo zanemarljiv dio odraslih nepušača izrazio želju da ga koristi. Istovremeno, kod pušača koji su izrazili želju da prestanu sa pušenjem informativni materijal nije značajno promijenio njihovu namjeru da prestanu sa koriščenjem i nikotina i duvana. (Philip Morris Products S.A., 2016)

Ovi rezultati su potvrđeni u velikom broju zemalja nakon izbacivanja proizvoda na tržište, pri čemu rezultati u Japanu (Osaki, 2018), Nemačkoj (BZgA, 2018) i Švajcarskoj (HSBC, 2019) pokazuju da su stope nepušača, uključujući mlade, koji počnu da koriste ove proizvode veoma niske.

Ovi rezultati dokazuju potencijal HTP-a da doprinese smanjenju štetnog uticaja duvana na nivou populacije.

IQOS: prvi nikotinski elektronski proizvod koji je svrstan u duvanske proizvode sa modifikovanim rizikom (MRTP)

Nakon saglasnosti Američke agencije za hranu i ljekove (FDA) u aprilu 2019. kojom je omogućena komercijalizacija IQOS sistema za zagrijavanje duvana u SAD, FDA je donijela odluku da se IQOS može svrstati u proizvode modifikovanog rizika, uz informisanje potrošača o smanjenoj izloženosti štetnim materijama. Ovo je druga grupa proizvoda koji su ikada svrstani u proizvode sa modifikovanim rizikom (MRTP) i prvi elektronski proizvod sa nikotinom koji je dobio takvu dozvolu (US FDA, 2020).

U nastavku su date informacije o smanjenoj izloženosti štetnim materijama iz odluke FDA-a:

• IQOS sistem zagrijava duvan, ali ga ne sagorijeva
• Značajno smanjuje stvaranje štetnih i potencijalno štetnih materija
• Naučna ispitivanja su pokazala da potpuni prelazak sa konvencionalne cigarete na IQOS sistem značajno smanjuje izloženost vašeg organizma štetnim ili potencijalno štetnim materijama

Agencija je konkretno utvrdila da IQOS sistem za zagrijavanje duvana dokazano zagrijava duvan i ne sagorijeva ga, značajno smanjuje stvaranje štetnih i potencijalno štetnih materija u odnosu na cigarete. Takođe su zaključili da svi prezentovani dokazi ukazuju na to da je mjerljivo i značajno smanjenje smrtnosti ili mortaliteta pojedinačnih korisnika duvana vjerovatno u budućim ispitivanjima (US Food and Drug Administration., 2020).

Ova odluka izdata od strane FDA kojom se IQOS svrstava u proizvode modifikovanog rizika znači da se IQOS suštinski razlikuje od cigareta koje sagorijevaju, zbog čega bi mogao drugačije da se zakonski reguliše. FDA je donijela zaključke čak i u odsustvu dugoročnih epidemioloških dokaza.

Uprkos mogućim problemima zbog određenih nepoznanica, FDA je zaključila da raspoloživi naučni dokazi potvrđuju da je donošenje odluke kojom se IQOS svrstava u proizvode modifikovanog rizika dobro za unaprjeđenje javnog zdravlja i očekuje se da doprinese zdravlju populacije u cjelini, uzimajući u obzir i korisnike duvanskih proizvoda i lica koja trenutno ne koriste duvanske proizvode. U tom smislu, ova odluka FDA-a obuhvata zahtjeve koji se odnose na period nakon izbacivanja proizvoda na tržište, a koji podrazumijevaju utvrđivanje uticaja ovakve odluke na percepciju, ponašanje i zdravlje potrošača i omogućavanje Upravi FDA da provjeri tačnost nalaza na osnovu kojih je odluka izdata. Osnove programa za praćenje po izbacivanju proizvoda na tržište podrazumijevaju praćenje svijesti o riziku i korišćenje kod pušača i nepušača, osviješćenost mladih i dodatna istraživanja u okviru računarskog toksikološkog programa u cilju utvrđivanja uticaja ove odluke na razumijevanje i percepciju, ponašanje i zdravlje potrošača i omogućavanje Upravi FDA da provjeri tačnost nalaza na osnovu kojih je odluka donijeta.

Zaključci

Iako proizvodi HTP nose određeni rizik i sadrže nikotin koji izaziva zavisnost i koji takođe nosi određeni rizik, proizvodi bez dima za koje postoje naučni dokazi i koji su zakonski uređeni, mogu predstavljati priliku za javno zdravlje da ubrza smanjenje broja pušača i štetnih uticaja na populaciju povezanih sa pušenjem.

Kontakt podaci: Philip Morris Products S.A., Quai Jeanrenaud 3, 2000 Neuchâtel, Švajcarska. E-pošta: roberta.costanzo@pmi.com Tel. +41 (58) 242 1622

Bibliografija

1. Baker, R. (1975). Temperature variation within a cigarette combustion coal during the smoking cycle; . High Temperature Science, 7: 236-247.
2. (2018). Smoking among teenagers and young adults in Germany: Findings from the Alcohol Survey 2018 and trends. Federal Center for Health Education. Retrieved from https://www.bzga.de/fileadmin/user_upload/PDF/studien/Alkoholsurvey_2018_Bericht-Rauchen.pdf
3. Fagerström, K., & Eissenberg, T. (2012). Dependence on tobacco and nicotine products: a case for product-specific assessment. Nicotine Tob. Res., 14:1382-1390.
4. Haziza, C. (2020). Reduction in Exposure to Selected Harmful and Potentially Harmful Constituents Approaching Those Observed Upon Smoking Abstinence in Smokers Switching to the Menthol Tobacco Heating System 2.2 for 3 Months (Part 1). Nicotine & Tobacco Research, 22(4):539-548. .
5. (2019). Health Behaviour in School-aged Children. “La consommation de substances psychoactives des 11 à 15 ans en Suisse – Situation en 2018 et évolutions depuis 1986. Lausanne: Addiction Suisse. Retrieved from https://www.hbsc.ch/pdf/hbsc_bibliographie_342.pdf
6. Institute of Medicine. (2012). Scientific standards for studies on modified risk tobacco products. Washington, DC: The National Academies Press:. Retrieved from https://www.nap.edu/catalog/13294/scientific-standards-for-studies-on-modified-risk-tobacco-products
7. Iskandar, e. (2017). Comparative effects of a candidate modified-risk tobacco product Aerosol and cigarette smoke on human organotypic small airway cultures: a systems toxicology approach. Res., 6, 930.
8. Lüdicke F, e. a. (2019). Effects of Switching to a Heat-Not-Burn Tobacco Product on Biologically-Relevant Biomarkers to assess a Candidate Modified Risk Tobacco Product: A Randomized Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 28(11):1934-1943. doi:10.1158/1055-9965.EPI-18-0915
9. Lüdicke, F. (2018). Effects of switching to the Tobacco Heating System 2.2 menthol, smoking abstinence, or continued cigarette smoking on biomarkers of exposure: a randomized, controlled, open-label, multicenter study in sequential confinement and ambulatory settings (Part 1. Nicotine Tob Res, 20(2):161-172. doi:10.1093/ntr/ntw287
10. McNeil, A. (2012). Reducing Harm from Nicotine Use. Fifty Years since Smoking and Health. Progress, Lessons and Priorities for a Smoke-free UK. Royal College of Physicians, London. London: UK. Royal College of Physicians.
11. Nordlund , M. (2019, January 21). Scientific substantiation of the absence of combustion and no smoke formation in the Electrically Heated Tobacco Product (EHTP), version 1.0. Retrieved from PMI Science.
12. (2018). “Field survey on drinking and smoking and the development of effective alcohol reduction intervention approaches for the prevention of lifestyle-related diseases, Annual Report of MHLW Research Committee. Retrieved from https://mhlw-grants.niph.go.jp/niph/search/NIDD00.do?resrchNum=201709021A
13. Philip Morris Products S.A. (2016). Philip Morris Products S.A. Modified Risk Tobacco Product (MRTP) Applications. Retrieved from U.S. Food and Drug Administration: https://www.fda.gov/tobacco-products/advertising-and-promotion/philip-morris-products-sa-modified-risk-tobacco-product-mrtp-applications
14. Phillips, B. (2015). An 8-month systems toxicology inhalation/cessation study in Apoe−/− mice to investigate cardiovascular and respiratory exposure effects of a candidate modified risk tobacco product, THS 2.2, compared with with conventional cigarettes. Toxicological Sciences, 149(2): 411-432. doi:doi: 10.1093/toxsci/kfv243
15. Poussin C, e. a. (2016). Systems toxicology-based assessment of the candidate modified risk tobacco product THS2.2 for the adhesion of monocytic cells to human coronary arterial endothelial cells. Toxicology, 73–86. doi:10.1016/j.tox.2015.11.007
16. Rodgman, A. a. (2013). The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke. 2nd Edition. Boca Raton: CRC Press.
17. Szostak, J. e. (2017). Aerosol from Tobacco Heating System 2.2 has reduced impact on mouse heart gene expression compared with cigarette smoke. Food and Chemical Toxicology, 101, 157-167. doi:doi: 10.1016/j.fct.2017.01.013
18. Titz B., e. a. (2020). Respiratory effects of exposure to aerosol from the candidate modified-risk tobacco product THS 2.2 in an 18-month systems toxicology study with A/J mice. Toxicol Sci. . doi:10.1093/toxsci/kfaa132
19. US FDA. (2020, July 7). FDA Authorizes Marketing of IQOS Tobacco Heating System with ‘Reduced Exposure’ Information. Retrieved from US Food nd Drug Administration: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-marketing-iqos-tobacco-heating-system-reduced-exposure-information
20. US Food and Drug Administration. (2020). Scientific Review of Modified Risk Tobacco Product Application (MRTPA) Under Section 911(d) of the FD&C Act -Technical Project Lead. Retrieved from https://www.fda.gov/media/139796/download
21. (2015). Report on the global tobacco epidemic. Retrieved from http://www.who.int/tobacco/global_report/2015/report/en/
22. (2020). Tobacco fact-sheet. Retrieved from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tobacco
23. Wong, E. e. (2020). Reduced Chronic Toxicity and Carcinogenicity in A/J Mice in Response to Life-Time Exposure to Aerosol from a Heated Tobacco Product Compared with Cigarette Smoke. Toxicol Sci. Retrieved from https://academic.oup.com/toxsci/advance-article/doi/10.1093/toxsci/kfaa131/5891185