Hemofilija A kao izazov u liječenju

0
60

Koliko znamo o rijetkim bolestima?

U organizaciji Medikala, 28-og oktobra je realizovan još jedan sertifikovani vebinar posvećen rijetkim bolestima, konkretno: hemofiliji. Tema je bila poboljšanje kvaliteta života oboljelih od hemofilije A, a edukatorka je bila dr Enisa Žarić, iz Kliničkog centra Crne Gore. Uz redovan vebinarski dio koji je pratilo oko 300 učesnika, organizovan je stručni skup sa publikom različitih stručnih profila. Skup je podržala farmaceutska kompanija Hoffmann La Roche.

Hemofilija

Hemofilija, kako je objasnila dr Enisa Žarić, obuhvata grupu bolesti koju odlikuje sklonost ka krvarenju, a nastaje zbog nasljednih nedostataka određenih faktora koagulacije. Ona je podsjetila da postoje 3 entiteta ove bolesti: hemofilija A — uslovljena nedostatkom faktora zgrušavanja VIII, hemofilija B — kojoj nedostaje faktor zgrušavanja IX, hemofilija C — koja se odnosi na nedostatak faktora XI i nasljeđuje se autosomno recesivno. Uz objašnjenje mehanizma zgrušavanja krvi dr Žarić je pojasnila da hemofilija A predstavlja genetski poremećaj vezan za polni -X hromozom.

Žene su nosioci  bolesti, a muškarci obolijevaju od nje.

Studije koje su se bavile nivoom faktora VIII, kako je dalje navedeno, zaključuju da  i kod konduktora postoji sklonost ka povećanom krvarenju, što donosi sklonost prvenstveno kod žena u vidu menometroragija. Majka odn.žena je ta koja nosi oboljeli gen i ukoliko kod muškarca nema te modifikacije sklonost se prenosi na polovinu potomaka ženskog pola (konduktori) , a taj isti X hromozom se prenosi na polovinu muškog potomstva (oboljeli od hemofilije). Ukoliko je muškarac  obolio od hemofilije, a žena je zdrava, odn. nije konduktor gena za hemofiliju, 100% je šansa da će potomci ženskog pola biti konduktori gena za hemofiliju, a muški potomci neće biti oboljeli.

Ovo je rijetko oboljenje. U svijetu je svega 400.000 oboljelih od hemofilije, a godišnja incidenca je 1,5 hiljada muškaraca. 80% slučajeva hemofilije čini hemofilija A, iako je broj  pacijenata u stalnom porastu, za šta se smatra odgovornim napredak u dijagnostici. Ipak, i dalje izvjestan broj oboljelih ostaje nedijagnostikovan.

U Crnoj Gori trenutno je dijagnostikovano  45 bolesnika sa hemofiljom A, od kojih 11 teških hemofiličara. 5 pacijenata je adultne dobi, a ostalih 6 su djeca.

Faktor VIII

Ključnu riječ hemofilije A predstavlja faktor VIII. On predstavlja dio unutrašnjeg puta sistema koagulacije. Unutrašnjim putem dolazi do sukcesivnog aktiviranja faktora koagulacije isključivo u prisustvu aktiviranog faktora VIII. Dalje se stvaraju fibrin i ugrušak, čime se sprečava krvarenje. Trombin je zadužen i da povratnom spregom dodatno aktivira i potencira stvaranje faktora VIII  odn.IX i na taj način dolazi do stvaranja ugruška pri krvarenju kod zdravih, kao reakcija na povredu krvnog suda. Kod oboljelih od hemofilije izostaje ovakav mehanizam i postoji sklonost ka produženom krvarenju.

Sumnja na ovu bolest javlja se, kako je objasnila dr Žarić, kod pacijenata koji imaju istoriju pojave modrica, kod dugotrajnih i opsežnih krvarenja nakon manjih trauma koje čak i spontano krvare, dominantno u koštano i zglobni sistem. Sklonost ka krvarenju karakteristična je za pacijente sa dominantno hemofilijom A i prati ih tokom cijelog života. Ona se najprije uočavaju u dječijoj dobi, kada djeca postaju aktivnija: pri trčanju, hodanju.

Kod bolesnika koji imaju blaži oblik hemofilije (umjerenu i blagu) krvarenja se dešavaju tek pri traumama ili operativnim zahvatima. Mjesta gdje se najčešće krvarenje manifestuje su ciljani zglobovi, najčešće krupni (lakat, koljeno, skočćni zglobovi) i često pacijent krvari u isti zglob, što za reperkusiju ima trajna oštećenja i invaliditete zglobova u smislu hemofilične artropatije.

Dijagnostički put pri postojanju sumnje na bolest podrazumijeva da treba uraditi osnovne laboratorijske parametre, krvnu sliku i osnovna vremena krvarenja. Produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme se javlja kod dva važna entiteta, kako je istakla dr Žarić, kod lupus antikoagulansa i hemofilije. Njih treba razgraničiti kako bi se definisala dijagnoza kao i nivo faktora VIII i IX u serumu. Važno je navesti i da završnu dijagnozu čini test genetskih mutacija.

Većina pacijenata ima tešku hemofiliju: 53%. To su oni koji imaju nivo faktora VIII ispod jedne jedinice po decilitru, i to su pacijenti koji imaju najveću sklonost ka krvarenju. Oni imaju sklonost ka spontanoj pojavi modrica, bez prepoznatih trauma.U umjerenoj hemofiliji nivo faktora se kreće 1-5%. Tu su nešto rjeđa spontana krvarenja, ali dugotrajna krvarenja javljaju se i na manju traumu i na operaciju. Blaga hemofilija ima nivo faktora VIII 5-40 jedinica po decilitru. Spontana krvarenja su ovdje jako rijetka, a teža krvarenja su vezana za opsežne operacije i traume.

Krvarenja u zglobove

70-80% svih hemofilijskih krvarenja zapravo predstavljaju krvarenja u zglobove.Ona često izazivaju inflamaciju zgloba (artritis, sinovitis). Ukoliko se dešavaju ponavljanja krvarenja, dolazi i do gubitka hrskavice, suženja zglobnog prostora, što u krajnjem vodi ka hemofiličarskoj artropatiji, koja nerijetko zahtijeva i vrlo opsežne i komplikovane zahvate iz domena ortopedije.

Krvarenja u zglobove, kako je objasnila dr Žarić, smatraju se ozbiljnim krvarenjima, a pored njih, ozbiljnim se smatraju i krvarenja u mišiće (mišiće butine, podlaktice i sl.) i ona mogu voditi ka oštećenju mišića i nerava. Moguća su i krvarenja i u mukozne membrane u usnoj duplji, urinarnom traktu i u nosu, a kao znatno ozbiljnija, ali, na sreću znatno rjeđa, javljaju se intrakranijalna krvarenja. Ona se dešavaju kod manje od 5% oboljelih i mogu dovesti do ireverzibilnog oštećenja nervnog sistema. Usljed krvarenja u vrat i grlo može doći do kompromitovanja disajnih puteva i opstrukcije. Pored navedenih, kod hemofiličara je moguća i pojava gastrointestinalnih krvarenja.

Pristup liječenju

Podsjetivši na činjenicu da se tretman ovih pacijenata mijenjao tokom zadnjih dekada, dr Žarić je prezentovala istorijat liječenja hemofilije. Inicijalni pristup liječenju datira od 1950. god. U početku se radilo o primjeni pune krvne plazme i krioprecipitanta. On je donekle poboljšao rezultate u liječenju ovih pacijenata jer se zna da je u prošlosti tek 5% ovih pacijenata živjelo duže od 40 godina. Očekivani životni vijek, kako je navela dr Žarić, ovakvim pristupom povećao se na nešto više od 20 godina.

Primjena koncentrata faktora zgrušavanja u krvi koji se dobijao od više donora ljudske plazme čini noviji metod terapije. Oni su se primjenjivali u slučajevima krvarenja.Lošija strana ovakvog pristupa bila je virusna kontaminacija.U savremenim načinima proizvodnje različitim tehnikama znatno je smanjena mogućnost kontaminacije.

Dalji iskorak u liječenju bila je terapija rekombinantnim faktorom VIII koji se dobijao genetskim inženjeringom iz ćelijske linije sisara. U pitanju je faktor  koji je imao manju patogenost, ali je razvoj inhibitora na faktor VIII komplikovao liječenje.

Posljednjih dvije dekade napravljen je značajan pomak u liječenju oboljelih. Postoje novi preparati koje čine faktori zgrušavanja sa posebnim djelovanjem. — Posebnim tehnikama se faktori zgrušavanja vezuju za albumine ili komponente imunoglobulina, što omogućuje produženo djelovanje faktora i manje frekventnu primjenu. Tu su i nove nefaktorske terapije i genska     terapija koja se smatra najsavremenijim pristupom u liječenju ovih pacijenata. Cilj je da se unese genetski materijal kojim se stvara faktor VIII u organizmu oboljelog pacijenta — objasnila je dr Žarić.

Profilaksa

Primarna profilaksa u liječenju hemofilije podrazumijeva da se faktor VIII primjeni što prije, tj.prije druge epizode krvarenja. U okviru detaljnog opisa profilaktičkih mogućnosti dr Žarić je navela da postoje i povremene kratkotrajne profilakse ovim faktorom. U okviru izazova primijećeno je da pacijenti zahtijevaju učestalu primjenu faktora, a ona, s druge strane, indukuje stvaranje inhibitora koji remete aktivnost egzogeno unešenog faktora VIII. Razvoj inhibitora prati profilaksu kod 15-20% oboljelih. Drugačiji je pristup kod pacijenata koji imaju razvijene inhibitore.

S čime se suočavaju terapeuti?

Poteškoće u liječenju, kako navodi dr Žarić, čini činjenica da i pored primijenjenog liječenja često dolazi do probojnih krvarenja, što ima reperkusije na ciljane zglobove i kvalitet života bolesnika. Pored toga, nemalibroj pacijenata razvije inhibitore. Incidenca primjene i dostupnosti i način primjene intravenskim putem nije uvijek  koherentan s uvedenom praksom profilakse. Poluživot faktora VIII je primjena profilakse 2-3 puta sedmično, što će reći da se već nakon 2-3 dana kod pacijenta mogu očekivati probojna krvarenja.

S druge strane, na kvalitet života ovih bolesnika prilično je uticalo njihovo zdravstveno stanje. Studije pokazuju da su anksioznost i depresija kod njih zastupljeniji, a izraženija je i potreba za ranim penzionisanjem ili potreba za skraćenim radnim vremenom. Simptom kao bol prati ove bolesnike u 89% slučajeva. Čak 50% ispitanika prijavilo je prisustvo konstantnog bola, a adherentnost u odnosu na primjenu terapije zastupljena je kod oko 50% pacijenata.

Nizu otežavajućih okolnosti pridružuje se i činjenica da u Crnoj Gori  ne postoji centar za liječenje hemofilije. Dr Žarić navodi da je 5 pacijenata sa teškim oblikom bolesti zbrinuto u okviru Centara za hematologiju KCCG, a u Institutu za bolesti djeci brinu se o  još šestoro djece sa teškim oblikom hemofilije. Primarni cilj, kako navodi dr Žarić, čini sprečavanje krvarenja, omogućavanje pacijentima da vode aktivan život, uporediv sa kvalitetom života pacijenata koji nemaju ovu bolest. Sekundarni ciljevi su otklanjanje bola, poboljšanje funkcije ciljanih zglobova, poboljšanje kvaliteta života i aktivnosti.

Noviji pristupi

Kao odgovor na navedene raznovrsne izazove u liječenju danas je dostupan inovativni pristup u liječenju koji predstavlja nefaktorski tretman hemofilije. Lijek u vidu specifičnog monoklonskog antitijela koje na neki način nadomješta funkciju faktora VIII prisutan je i u Crnoj Gori. Djeluje na način što vezuje aktivirani faktor IX za faktor X  i na taj način omogućava aktivaciju faktora X i sve naknadne korake. To, kako objašnjava dr Žarić, daje mogućnost i za normalnu kaskadu koagulacije, bez obzira na deficit faktora VIII.

Koristi se za liječenje hemofiličara sa inhibitorima na faktor VIII kao i oboljenih od teške hemofilije A bez inhibitora.

Uz detaljno objašnjenje primjene ovog antitijela, dr Žarić je objasnila da je u pitanju  dosta komforan pristup, prvenstveno s obzirom na način primjene (subkutano, sa poluvremenom do 4 sedmice). — Ovakav vid primjene značajno povećava adherencu za liječenje. Pacijent ima lijek koji se mnogo ređe, komfornije primjenjuje — kaže dr Žarić. Naglašavajući značaj uloge farmaceuta u ovom lancu, dr Žarić navodi: — Ako izostane primjena lijeka, postoji grupa vitalno ugrožavajućih krvarenja i moramo jako voditi računa o tome da pacijent pravovremeno dobija profilaksu da bi što bolje poboljšali kvalitet života ovih pacijenata i produžili njihov život.

Ističući zadovoljstvo zbog postignutih rezultata ovakvog vida profilakse u Crnoj Gori, dr Žarić je navela da se njegovom pravilnom primjenom obezbjeđuje izjednačenje dužine života oboljelog u odnosu na onog ko nema ovu bolest.

                                                                             Anita Đurović