Hronična mijeloidna leukemija – koliko smo blizu izlječenju?

Dr sc. med. Milena Dapčević
Spec. interne medicine – hematolog
Klinički centar Crne Gore

Leukemije su vrsta kancera krvotvornog tkiva. Naziv „leukemija“ prvi je upotrijebio Rudolf Wirchov zbog specifične boje krvi bolesnika sa povišenom temperaturom, opštom slabošću i uvećanim limfnim čvorovima, još davne 1845. godine. Riječ „leukemija“ je grčkog porijekla i označava bijelu krv. Leukemije nastaju od matičnih ćelija krvne loze u koštanoj srži, a u zavisnosti od loze koja je zahvaćena, dijele se na mijeloidne i limfoidne leukemije. U zavisnosti od toga da li je većina izmjenjenih ćelija nezrela ili zrela, leukemije se dijele na akutne i hronične.

Hronične klonske bolesti krvotvornih organa nastaju malignom transformacijom na nivou matične ćelije hematopoeze. Ove bolesti karakteriše povećano stvaranje zrelih ćelija i zovu se hronične mijeloproliferativne neoplazme. U njih spadaju hronična mijeloidna leukemija, prava policitemija, esencijalna trombocitemija i primarna mijelofibroza.

Hronična mijeloidna leukemija (HML) predstavlja idealan model evolucije kancera. Sve počinje inicijalnom transformacijom, tj. molekularnim rearanžmanom koji dovodi do poremećaja na nivou multipotentne progenitorske ćelije, što dovodi do stvaranja premalignog klona. U početnoj, hroničnoj fazi bolesti, leukemijske ćelije imaju prepoznatljivu hromozomsku aberaciju Philadelphia (Ph) hromozom. Klon, odnosno grupa ćelija sa Ph hromozomom ima veći proliferativni kapacitet, odnosno sposobnost umnožavanja, od normalnih ćelija hematopoeze, što rezultuje povećanjem broja realtivno zrelih ćelija granulocitne loze. U daljoj evoluciji nastaju nove aberacije, povećava se raskorak između procesa proliferacije i diferencijacije, pa nezrele ćelije „blasti“ počinju da predominiraju. To znači da početna populacija koja potiče od jedne transformisane ćelije i nosi inicijalnu promjenu, evoluira od lošeg ka još gorem preko niza novih, sukcesivnih mutacija, uz djelovanje prirodne selekcije koja favorizuje sve maligniji i maligniji klon.

Hroničnu mijeloidnu leukemiju karakteriše proliferacija („bujanje“) i defekt u sazrijevanju hematopoeznih ćelija, odnosno, oštećenje osnovnog mehanizma kojim od multipotentne hematopoezne stem ćelije nastaju zreli i funkcionalni krvni elementi. HML čini oko 20% svih leukemija odraslih i 5% svih leukemija dječijeg doba. Incidenca se kreće od 1-1.5/100.000. Citogenetski marker ove bolesti, Philadelphia hromozom, ujedno predstavlja i prvu hromozomsku anomaliju udruženu sa jednim humanim malignitetom. Za otkriće ove hromozomske anomalije zaslužni su Nowell i Hungerford 1960. godine u Filadelfiji. Philadelphia hromozom nastaje recipročnom translokacijom t (9; 22) (q34; q11). Pri tome dolazi do rearanžmana koji dovodi do izmjene strukture i funkcije abl protoonkogena. Te promjene formiraju abnormalni bcr-abl gen koji produkuje vrstu proteina zvanu tirozin kinaza. Ovaj protein dovodi do toga da HML ćelije rastu i umnožavaju se bez kontrole, ispunjavaju koštanu srž, šire se u krvotok, a vremenom „naseljavaju“ i druge djelove tijela, uključujući i slezinu. HML je sporo rastuća vrsta leukemije, ali se može transformisati u akutnu leukemiju. Prosječna starost u trenutku postavljanja dijagnoze je 60 godina, muškarci neznatno češće oboljevaju od žena.

Faktori rizika za ovu bolest još uvijek nisu jasno definisani. Takođe, nije otkrivena familijarna povezanost. Detekcija bcr-abl rearanžmana omogućena je visokosenzitivnom PCR (Polymerase Chain Reaction) metodom. Ovom metodom se može detektovati i jako mala količina bcr-abl transkripta, čak i ako ljekar ne može potvrditi prisustvo Filadelfija hromozoma metodom citogenetike. Početak bolesti je inaparentan, nespecifičan, a simptomi su posljedica hipermetaboličkog sindroma: gubitak apetita, redukcija tjelesne težine, slabost, malaksalost, zamor, preznojavanje, supfebrilnost, kao i uvećanja slezine: tup bol i punoća pod lijevim rebarnim lukom, česte su i infekcije i giht. Tok bolesti prolazi kroz dugu pretkliničku fazu koja traje 6-7 godina i tri kliničke faze: hroničnu fazu, koja je stabilna, reaguje na liječenje, zatim fazu akceleracije, nestabilnu fazu bolesti koja ima loš odgovor na terapiju, traje nekoliko mjeseci i transformiše se u blastnu fazu ili akutnu leukemiju sa često fatalnim ishodom. Bolest se uglavnom otkriva u hroničnoj fazi.

Liječenje Filadelfija pozitivne (bcr-abl pozitivne) hronične mijeloidne leukemije je prošlo kroz duboku evoluciju u relativno kratkom vremenskom periodu, počevši od alogene transplantacije matične ćelije hematopoeze, citoreduktivne terapije (hidroksyurea, busulfan) i rekombinantnog interferona – alfa, do inhibitora tirozin kinaze (TKI). Prije ere inhibitora tirozin kinaze terapija je mogla da dovede samo do kontrole bolesti, ali ne i do postizanja citogenetskog odgovora. Uvođenje moderne ciljane terapije je omogućilo pacijentima da ostanu u hroničnoj fazi godinama, bez progresije bolesti. Ova terapija dostupna je od ranih 2000-ih godina, a era inhibitora TK započela je sa imatinibom 2001. godine. Kasnije su uvedeni i ITK druge generacije (nilotinib, dasatinib, bosutinib) i treće generacije (ponatinib, radotinib). Godine 2001. u terapiju HML prvi put je uveden lijek imatinib koji je proizvela kompanija Novartis. Ovaj inhibitor okupira aktivno mjesto na tirozin kinazi i tako smanjuje njenu aktivnost. Imatinib je u stanju da inhibira proliferaciju hematopoetskih ćelija koje eksprimiraju bcr-abl. On ne može da iskorijeni ćelije sa bcr-abl, ali znatno ograničava rast tumorskog klona i smanjuje rizik od nastupanja blastne krize. Imatinib se smatra revolucijom u ciljanoj terapiji i doveo je do značajne promjene u preživljavanju i kvalitetu života oboljelih od hronične mijeloidne leukemije. Prije savremene target terapije transplantacija matične ćelije hematopoeze je često korišćena kao vid liječenja HML. Danas se ona rijetko razmatra, samo kod veoma mladih pacijenata koji imaju podudarnog srodnog donora (brat/sestra) ili kod bolesnika koji nemaju adekvatan odgovor na target terapiju inhibitorima tirozin kinaze.

Inhibitori tirozin kinaze su u širokoj upotrebi i u Crnoj Gori, i to prva i druga generacija ljekova, imatinib i nilotinib. U prošlosti, srednje vrijeme preživljavanja pacijenata oboljelih od HML je bilo 3-5 godina od trenutka postavljanja dijagnoze, a danas većina pacijenata ostaje u hroničnoj fazi godinama. Ovaj napredak je prvenstveno posljedica unaprijeđene ciljane terapije inhibitorima tirozin kinaze, ali i pravovremenog postavljanja dijagnoze, kao i bolje suportivne njege. U Crnoj Gori pacijenti oboljeli od HML prate se i kontrolišu u Centru za hematologiju Kliničkog centra Crne Gore. Našim pacijentima dostupna je moderna terapija koja se primjenjuje prema aktuelnim evropskim vodičima. Današnje mogućnosti liječenja zavise prvenstveno od faze bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze i prognostičkih faktora rizika. Takođe, našim pacijentima je omogućeno redovno testiranje na prisustvo bcr-abl PCR metodom, zahvaljujući donaciji aparata i reagenasa za PCR testiranje od strane Novartis kompanije.

Pored efikasnosti lijeka koja je važna, izbor terapije zavisi i od kvaliteta života pacijenta i ispoljavanja neželjenih efekata. Uvođenje imatiniba je proslavljeno kao početak nove ere liječenja kancera, u kojoj je terapija konačno ne-toksična, bezbjedna i dobro se podnosi. Nakon skoro 20 godina, ova obećanja su uveliko ispunjena, budući da su neželjena dejstva imatiniba uobičajeno blaga, sa samo rijetkim ozbiljnim, po život opasnim komplikacijama. Neželjena dejstva TKI druge generacije se unekoliko razlikuju od onih kod imatiniba, ali posmatrano u cijelosti imaju uporediv profil podnošljivosti (tolerancije). Na kvalitet života takođe utiče sama činjenica da život sa potencijalno fatalnom bolesti ima emotivne i socijalne posljedice koje utiču na planiranje porodice i karijere, te da je praćen promjenjivim nivoom neizvjesnosti i straha. Nije iznenađujuće što je zabilježeno da su i fizičko i mentalno zdravlje bili bolji i bliži normalnom kod starijih, nego kod mlađih pacijenata, budući da mlađi imaju veća i različitija očekivanja, ne samo ona koja se tiču normalnog života, već takođe i života bez leukemije i liječenja. Trenutno, glavni cilj terapije je preživljavanje, ali se potvrđuje da će život bez liječenja i bez leukemije koju je moguće detektovati biti glavni predmet kliničkih ispitivanja.

Od busulfana, najčešće primjenjivanog lijeka 50-ih godina prošlog vijeka, preko hidroksikarbamida, interferona alfa i visokorizičnog presađivanja koštane srži, koja je osamdesetih i devedesetih godina bila prva terapijska opcija za mlade bolesnike sa HLA podudarnim donorom, najveće dostignuće u liječenju HML je otkriće inhibitora tirozin kinaze imatinib-mesilata, koje je dovelo do promjene paradigme liječenja pacijenta oboljelih od hronične mijeloidne leukemije i uvođenja peroralne terapije inhibitorima tirozin kinaze kod većine oboljelih, bez obzira na starosnu dob i komorbiditete.