Dr Elzana Čikić
Spec. interne medicine – endokrinolog
Klinički centar Crne Gore
DEFINICIJA I INCIDENCIJA:
Pierre Marie je 1886. objavio prvi klinički opis pretjeranog somatskog rasta i tjelesnih proporcija i predložio naziv “akromegalija” (‘acron’ = okrajina, ‘megale’ = uvećanje) za klinički sindrom nastao usled protrahovanog izlaganja perifernih tkiva povišenom nivou hormona rasta (GH) kod odraslih. Gigantizam je pedijatrijska forma bolesti i nastaje prije srastanja epifiznih hrskavica, izuzetno je rijedak, ali se dijagnoza obično postavlja lakše nego u akromegaliji. Somatotrofni adenomi hipofize u djece imaju tendenciju da budu lokalno agresivni i često se šire izvan turskog sedla.
Godišnja incidencija je 3 do 4 novih slučajeva na milion.
ETIOLOGIJA:
Uzroci se mogu podijeliti u dvije grupe: hipersekrecija hormona rasta (GH) ili hipersekrecija hipotalamusnog hormona koji reguliše sekreciju hormone rasta (GHRH).
Hipersekrecija GH:
Uzrok je u oko 98% slučajeva somatotrofni adenom hipofize, a znatno rjeđe su
ekstrapituitarne lezije. Od hipofiznih adenoma najčešći je čisto GH sekretujući makroadenom (oko 60%) promjera>1 cm, a mikroadenomi su rjeđi, u oko 10% slučajeva. Miješani mamosomatotrofni tumori mogu da sekretuju zajedno GH i prolaktin (oko 25%, znaci hiperprolaktinemije, hipogonadizam i galaktoreja dominiraju nad manje klinički izraženim znacima akromegalije). Plurihormonalni, miješani tumori pored GH sekretuju adrenokortikotropni hormon (ACTH), glikoproteinsku alfa subjedinicu ili tireostimulirajući hormon (TSH). Rijetko mogu da potiču iz ektopičnog ostatka hipofiznog tkiva u nazofarinksu ili u sinusima srednje linije (sfenoidni ili parafaringealni sinus) i izuzetno rijetko GH sekretujući karcinom koji se može dijagnostikovati jedino na osnovu postojanja udaljenih metastaza.
GH sekretujući adenom hipofize se može naći u sklopu genetskih sindroma: Multipla endokrina neoplazija tip 1 (MEN-1), McCune Albright sindrom.
Ektopična hipersekrecija GH se sreće rijetko (u <1% slučajeva) kod neoplazmi pluća, pankreasa, ovarijuma.
Hipersekrecije GHRH:
Centralni tumori: hamartom, horistom, ganglioneurom.
Periferni: bronhialni karcinoid, sitnoćelijski karcinom pluća, tumor pankreasnih ostrvaca, adrenalni adenom, medularni tireoidni karcinom, feohromocitom.
KLINIČKA SLIKA:
Zbog svoga sporog toka bolest često ostaje neprepoznata dugi niz godina. Prema rezultatima retrospektivnih studija procjenjuje se da su kod većine bolesnika simptomi akromegalije prisutni od 4 do 15 godina prije postavljanja dijagnoze.
Bolest odlikuje povišen nivo GH i IGF-1 sa posljedičnim znakovima i simptomima hipersomatotrofizma, kao i sa znacima lokalnog invazivnog rasta tumora.
Simptomi i znaci lokalnog invazivog rasta tumora
Kod supraselarnog širenja tumora sa kompresijom na optičku raskrsnicu javljaju se ispadi u vidnom polju, bitemporalna hemianopsija, a kod invazije kavernoznog sinusa paraliza kranijalnih nerava.
Glavobolja je prisutna kod otprilike 55% pacijenata, nastaje zbog tumorskog rasta sa supraselarnim širenjem i istezanjem dure, invazijom kavernoznog sinusa sa iritacijom n. trigeminusa.
Apopleksiju tumora treba imati u vidu kod bolesnika s akutnom pojavom glavobolje, opisana je u otprilike 3,5% pacijenata s akromegalijom, a vidljiva je na magnetnoj rezonanci (MRI).
Endokrinopatije:
Polna disfunkcija nastaje zbog hiperprolaktinemije ili kompresivnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Kod žena iregularni menstrualni ciklusi su često udruženi sa hirzutizmom, rijetka je galaktoreja, a kod muškaraca su najčešći smanjen libido, impotencija, ginekomastija.
Visoka učestalost polinodozne strume štitaste žlijezde (EHO pregledom se po nekim studijama nađe u 87% pacijenata sa akromegalijom), bez uvjerljivih podataka o povećanoj incidenciji karcinoma štitaste žlijezde. Zato bi noduse kod bolesnika sa akromegalijom trebalo pratiti prema standardnim preporukama za noduse. Hipertireoza je prisutna u 4-14% pacijenata sa akromegalijom, pri čemu bi trebalo imati u vidu mogućnost tumorske kosekrecije GH sa TSH.
Insulinska rezistencija, kako je GH kontraregulatoran insulinu, intolerancija glukoze i diabetes melitus su prisutni kod oko polovine pacijenata u trenutku postavljanja dijagnoze akromegalije.
Hipertrofija mekih tkiva, hrskavica i kostiju:
Nagomilavanje hijalurona i glikozaminoglikana u dermisu dovodi do zadebljanja i otoka kože. Prisutno je ekscesivno znojenje neprijatnog mirisa, seboreja (u 60-80% slučajeva), hipertrihoza, acanthosis nigricans. Dolazi do uvećanja i zadebljanja, šaka, stopala, nosa, usana, jezika, naboranosti kože čela, uvećanja lobanje, supraorbitalnih lukova, donje i gornje vilice sa posljedičnom prognatijom i povećanim razmakom između zuba. Artropatija i osteoartritis su prisutni u tri četvrtine bolesnika. Povećava se kortikalna i trabekularna mineralna gustina kostiju (BMD), a bolesnici koji imaju hipogonadizam mogu imati smanjenje trabekularnog BMD-a. Hiperkalcemija, hiperkalciurija i hiperfosfatemija se mogu rijetko pojaviti i nastaju zbog promijenjenog metabolizma vitamina D. Hiprekalcemija obavezuje na mjerenje paratireoidnog hormona (PTH) radi isključenja MEN-1.
Neurološke manifestacije:
Carpal tunnel sindrom je čest zbog kompresije n. medianusa u karpalnom tunelu.
Povećana je incidenca cerebralnih aneurizmi.
Respiratorni sistem:
Sleep apnea sindrom (opstruktivna apneja za vrijeme spavanja) se nađe u oko 70% pacijenata sa akromegalijom. Javlja se kao posljedica zadebljanja mekih tkiva faringsa i makroglosije (hipertofije jezika). Sleep apnea može biti uzrok ozbiljnih aritmija i zahtijeva agresivan tretman. Opstrukcija gornjih disajnih puteva zbog deformiteta vilice, makroglosije, hipertrofije epiglotisa i suženja otvora između glasnica može dovesti do poteškoća tokom intubacije i hirurškog zahvata.
Promuklost nastaje kao posljedica zadebljanja glasnih žica i hipertrofije hrskavice grkljana.
Kardiovaskularni sistem:
Hipertenzija se detektuje kod 40% pacijenata, uzrokovana je retencijom natrijuma. Suprimovani nivoi plazma reninske aktivnosti i aldosterona su konzistentni sa povećanjem koncentracije natrijuma. Akromegalija može biti udružena sa povećanjem karotidnog intimamedia odnosa, mada je prevalenca ateroskleroze slična kao u opštoj populaciji. Ovi nalazi sugerišu da GH, IGF-1, mogu limitirati progresiju ateroskleroze, uprkos koegzistencije hipertenzije i intolerancije glukoze.
Akromegalna kardiomiopatija se karakteriše biventrikularnom hipertrofijom srca. Starost i trajanje bolesti su u korelaciji sa prisustvom i stepenom hipertrofije. U početku se javlja dijastolna disfunkcija, sa progresijom akromegalije, može napredovati i do sistoline disfunkcije u mirovanju, a rijetko sa uznapredovalom bolešću može doći do dilatativne kongestivne kardiomiopatije. Mogu se pojaviti abnormalnosti srčanih valvula, posebno u vezi s hipertrofijom lijeve komora. Aritmije, atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija i blokovi grana mogu se otkriti u oko 40% oboljelih.
Upotreba ehokardiograma u rutinskoj procjeni pacijenta s akromegalijom kontroverzna je, iako može biti opravdana kod onih sa dispnejom, posebno kod starijih.
Neoplazme:
Povećana je učestalost polipa debelog crijeva, što sugeriše vezu između hipersekrecije GH i rasta novotvorina, posebno onih debelog crijeva. Treba obaviti skrining kolonoskopiju kod bolesnika sa aktivnom akromegalijom i praćenje u skladu sa standardnim smjernicama.
Mortalitet:
Kardiovaskularne bolesti su najčešći uzrok mortaliteta, nakon čega slijede bolesti respiratornog sistema, a potom maligne bolesti. Smrtnost bolesnika s akromegalijom direktno je povezana sa stepenom hipersekrecije hormona rasta.
DIJAGNOZA AKROMEGALIJE:
Biohemijski kriterijumi (uz kliničke simptome i znakove) za dijagnozu akromegalije su:
– povišen IGF-1 za dob i
– izostanak supresije hormona rasta (<1 ng/ml) u oralnom testu opterećenja glukozom (OGTT).
LIJEČENJE:
- Hirurško liječenje je prva terapijska linija
Najčešće se primjenjuje transsfenoidalna resekcija tumora. Remisija bolesti kod mikroadenoma se postiže u 75-90% bolesnika. Rezultati hirurškog liječenja makroadenoma znatno su slabiji i procjenjuje se da 40–60% makroadenoma nije moguće izliječiti hirurški. U tom slučaju indikovana je maksimalna redukcija tumorske mase.
- Medikamentozna terapija
– Agonisti somatostatinskih receptora (SRA),
– Agonisti dopaminergičkih receptora (DA) i
– Antagonisti receptora za hormon rasta (GHRA).
2.1. Agonisti somatostatinskih receptora (SRA)
– Prva generacija agonista koji djeluju na podtipove receptora 2 i 5 (dugodjelujući oktreotid)
Indikacije:
– Ako hirurškim liječenjem nije postignuta kontrola bolesti;
– Nakon radioterapije u vremenu do postizanja maksimalnog radioterapijskog učinka na tumor, koji se katkad očituje tek posle 5-10 godina;
– Ako postoje kontraindikacije za hirurško liječenje;
– Prije operacije, u trajanju od 3 do 6 mjeseci u bolesnika s visokim operativnim rizikom zbog komorbiditeta.
– Pasireotid lar je lijek druge generacije SRA koji djeluje i na ostale podtipove somatostatinskih receptora SSTR 1, 2, 3 i 5 (najveći afinitet za SSTR5). Efikasan kod prethodno medikamentozno neliječenih pacijenata i pacijenata koji nisu postigli biohemijsku kontrolu sa SRA prve generacije. Redukuje GH i IGF-1, signifikantno redukuje veličinu tumora, popravlja kliničke znake.
2.2. Agonisti dopaminergičnih receptora (DA)
Klinička su istraživanja pokazala veći učinak kabergolina u postizanju remisije bolesti u odnosu prema bromokriptinu. Primjena DA je indikovana:
– Kod bolesnika sa adenomima koji su dominantno laktotropne diferencijacije, ako hirurškim liječenjem nije postignuta remisija bolesti;
– U kombinaciji sa SRA, ako monoterapijom SRA nije postignuta kontrola bolesti. Procjenjuje se da oko 50% bolesnika neuspješno liječenih pomoću SRA može postići kontrolu bolesti dodavanjem DA.
2.3. GH receptor antagonist Pegvisomant blokira perifernu sintezu IGF-1, ne targetira tumor.
Nije registrovan u našoj zemlji.
- Radioterapijske metode
Primjenjuju se kod onih bolesnika kojima se hirurškim pristupom i/ili medikamentnom terapijom nije uspjela postići kontrola bolesti. Dolazi u obzir i prije započinjanja medikamentnog liječenja. Koriste se:
– stereotaksična radiohirurgija (gama-nož) i
– konvencionalna radioterapija (konformalno frakcionirano zračenje).
Stereotaksička radiohirurgija se primjenjuje: kod tumora manje veličine, koji nisu u bliskom kontaktu sa optičkom hijazmom. Remisija bolesti se postiže kod 30-60% bolesnika pet godina nakon primjene gama-noža.
Konvencionalna radioterapija se primjenjuje: kod većih tumora ili tumora koji su u bliskom kontaktu s optičkom hijazmom. Konvencionalnom radioterapijom se 10–15 godina nakon primjene, postiže normalizacija lučenja HR-a i IGF-1 kod oko 60% bolesnika. Najvažnija nuspojava radioterapije je hipopituitarizam koji se može javiti sa latencijom od 10 i više godina. Hipopituitarizam se, nezavisno o radioterapijskoj metodi, javlja kod oko 50% bolesnika izloženih radioterapiji. Pored toga, konvencionalna radioterapija povećava rizik od cerebrovaskularnih bolesti i pojave sekundarnih tumora.
