Insulinski analozi

unošenje glukoze iz krvi u ćelije mišića i masnog tkiva i njeno dalje razlaganje. U jetri, čije su ćelijske membrane propustljive za glukozu, insulin indukuje sintezu enzima. Ti enzimi katalizuju bilo degradaciju glukoze, bilo njenu polimerizaciju u glikogen. Najzad, insulin inhibira i enzime koji katalizuju razlaganje glikogena na glukozu.

Nedostatak insulina u organizmu izaziva šećernu bolest (lat. diabetes mellitus). Bolest se liječi tako što pacijenti svakod­nevno uzimaju insulin, i to u obliku injekcija. On svoj biološki efekat ostvaruje preko receptora sa tirozin-kinoznom aktivnošću. U jetri i masnom tkivu eksprimiran je samo insulinski receptor, a u mišićnom tkivu su ekprimirani sva tri tirozin-kinazna recep­tora. Insulin primarno djeluje na nivou jetre, mišića i masnog tkiva, ostvarujući metaboličke efekte. Insulinski preparati se dijele:

– Prema porijeklu,

– Prema dužini dejstva.

Prema porijeklu razlikujemo: Svinjski insulin Goveđi insulin

Mješoviti insulin (goveđi i svinjski) Humani insulin Insulinske analoge.

Prema trajanju i brzini nastupajućeg dejstva razlikujemo:

1) Kratkodjelujući humani insulin Kratkodjelujući insulinski analog (lispro, aspart)

2) Srednjedjelujući humani izofan insulin Srednjedjelujući insulinski analog (levemir, glargine)

3) Dugodjelujući insulin (ultralente humani insulin).

Humani insulini su osnova aktuelne insulinske terapije a razvijeni su svi njeni oblici potrebni za adekvatno insulinsko liječenje. Od 1982. god. u našoj zemlji su u primjeni humani in­sulini koji se dobijaju genetskim inženjeringom iz bakterije E. colli, i koji su veoma malo imunogeni.

Insulinski analozi su monomerni insulini čija je kinetika djelovanja optimalnija od odgovarajućih preparata humanih insulina.

INSULINSKI ANALOZI

U potrazi za ljekovima koji bi što bolje oponašali procese koji se odigravaju u organizmu zdravog čoveka, a pacijentima pojednostavili primjenu terapije, nastali su savremeni insulini -nova generacija insulina čiji su molekuli slični molekulu insulina, ali zahvaljujući minimalnim promjenama u strukturi imaju dejstvo mnogo sličnije humanom insulinu koji se luči iz pankreasa.

Insulinski analozi su dobijeni 1990. god., a predstavljaju modifikovane insuline kojima je povećana rastvorljivost i ubrzana apsorpcija a sačuvana biološka aktivnost.

Podjela insulinskih analoga:

1. Krakodjelujući insulinski analozi:

– Insulin aspart

– Insulin lispro

– Insulin gliluzin.

2. Srednjedjelujući insulinski analozi:

– Insulin glargine

– Insulin detemir

– Kombinovano dejstvo – bifazni aspart insulin.

Promjenom u sekvencama amino-kisjelina u protein­skom lancu dobijeni su složeniji oblici. Tehnologijom rekombinatne DNK dobijeni su insulinski analozi, npr. insulin aspart se razlikuje od humanog insulina po tome što je u B lancu insilinskog molekula na poziciji B-28 prolin zamijenjen aspartičnom kisjelinom a lispro prolin i lizin na pozicijama B-28 i B-29 imaju zamijenjena mjesta.

U postizanju ciljnih vrijednosti tzv. GLUKOTRIJADE (glikemija natašte < 5.5 mmol/l, glikemija postprandijalno < 7.5 mmol/l i glikoliziranog hemoglobina < 6.5% — kao osnovnih parametaraglikoregulacije) došlo se do zaključka da primjena humanih insulina ne može da postigne željenu euglikemiju. Važnu ulogu preuzeli su preparati insulinskih analoga sintetskih molekula sa poboljšanim farmakokinetskim svojstvima.

Brzodjelujući insulin (rastvorljivi) nakon aplikacije formira heksamere, dimere i monomere u subkutanom tkivu. Polazeći od činjenice da samo insulinski monomeri i dimeri prolaze kroz zid kapilara, dva osnovna i limitirajuća koraka u apsorpciji insulina su stepen disocija – od heksamera na monomere i dimere, kao i difuzija mono i dimera kroz kapilarni zid. Zamjenjujući mjesta amino-kisjelina u insulinskom lancu postig­nuto je da insulinski analozi kratkog dejstva postoje kao monomeri u prvobitnom stanju, što im omogućava bržu apsorpciju u potkožnom tkivu (dva do tri puta brže od NPH insulina).

Insulinski analog kratkog dejstva – lispro je bistri neutralni rastvor čije dejstvo počinje poslije 15 minuta. Maksi­malni hipoglikemijski efekat postiže se nakon jednog časa, a trajanje dejstva svodi se na 3,5-4,5 časa.

Insulin aspart (analog insulina kratkog dejstva) je bistar, bezbojan vodeni rastvor.Vezuje se za insulinske receptore, olakšava preuzimanje glukoze od strane ćelija mišića i masnog tkiva, čime se smanjuje koncentracija glukoze u tkivu, uz istovremeno sprečavanje produkcije glikoze u jetri. Primjenjuje se neposredno pred obrok. Djelovanje počinje za 10-20 minuta, a maksimalni efekat se postiže za 1-3 časa od ubrizgavanja. Dejstvo traje 3-5 časova.

Insulin glulizin je rekombinantni analog humanog insulina, po jačini ekvivalentan regularnom humanom insulinu. Njegovo dejstvo nastupa brže i traje kraće od dejstva regularnog humanog insulina.

Studije na zdravim dobrovoljcima i oboljelima od dijabe­tesa pokazale su da subkutano dat insulin glulizin djeluje brže i kratkotrajnije od regularnog humanog insulina, primijenjenog subkutano. Kada se insulin glulizin da subkutano, sniženje nivoa glukoze će nastupiti poslije 10-20 minuta. Efikasnost insulin glulizina i regularnog humanog insulina pri intravenskoj primjeni bila je ekvipotentna. Jedna jedinica insulin glulizina snižavala je nivo glukoze kao i jedna jedinica regularnog humanog insulina.