Autosomno recesivni poremećaj ezima koji učestvuju u steroidogenezi najčešće ima za posljedicu defekt u biosintezi kortizola sa kompezatornim povećanjem sekrecije ACTH hipofize u toku fetalnog života. Povećana sekrecija ACTH ima za posjledicu hiperplaziju kore nadbubrežnih žlijezda sa hiperprodukcijom raznih prekurzora adrenalnih hormona.
Etiopatogeneza
Od šest glavnih enzima koji su uključeni u sintezi holesterola u glikokortikoid (kortizol), mineralokortikoid (aldosteron) i polne steroidne hormone, deficit 21α-hidroksilaze (P450c21) je najčešći uzrok kongenitalne adrenalne hiperplazije. Prema brojnim studijama, preko 90% svih oblika KAH posljedica je nedostatka enzima 21 hidroksilaze. Incidencija ove boelsti se kreće u rasponu 1:10.000 do 1:15.000. Postoje dva 21-hidroksilaza gena CYP21P i CYP21 locirani na kratkom kraku 6. hromozoma. Gen za 21-hidroksilazu nalazi se unutar grupe gena zaduženih za antigene glavnog humanog histokompatibilnog kompleksa (HLA) i blisko je povezan sa genima HLA-B i C4A i C4B komponenti komplementa. Hormonskom evaluacijom članova, koji nijesu oboljeli primjenom ACTH stimulacije, otkriva se 80-90%, a kombinacijom hormonalnih sa HLA studijom broj otkrivenih je još veći. HLA tipizacija sa odredjivanjem 17-OHP i androstenediona primjenjuje se u prenatalnoj dijagnozi deficita 21-hidroksilaze. Masovni skrininzi za otkrivanje ovog enzimatskog defekta upotrebom mjerenja 17-OHP tehnikom mikrofilter papira uvedena je u nekoliko država. Prisustvo neklasičnog deficita 21 hidrolislaze, otkriveno je tim studijama u visokom procentu. Oboljela osoba ima normalan fenotip na rodjenju, a znaci virilizacije se razvijaju tokom djetinjstva, adolescencije i rane mladosti. Asimptomatski oblik je kod osoba koje nemaju fenotipske karakteristike ovog oboljenja, ali imaju hormonalne nalaze identične onim, koje se nalaze kod neklasičnog 21 deficita.
Poznato je da je stepen kliničkog ispoljavanja KAH, uzrokovane nedostatkom 21-OH, kod različitih osoba veoma različit i kreće se, od najtežih oblika, sa teškim sindromom gubitka soli i teškom virilizacijom, do znatno lakših oblika, kod kojih je virilizacija klinički jedva primijetna. Tako je poznato da jedna grupa mutacija dovodi do kompletne inaktivacije gena, odnosno dovodi do najtežih oblika ove bolesti sa gubitkom soli i teškom prenatalnom virilizacijom. Druga grupa mutacija je povezana sa teškom prenatalnom virilizacijom kod ženske djece i u većini slučajeva sa sindromom gubitka soli.Treća grupa je udružena sa prenatalnom virilizacijom bez gubitka soli, dok četvrta grupa mutacija nikada ne dovodi do prenatalne virilizacije kod ženske djece. Usled nedostatka 21 hidroksilaze onemogućena je konverzija 17–OH progesterona (17-OHP) u 11-deoksikortizol jednu od završnih etapa u sintezi kortizola. Zbog ndostatka kortizola slijedi hipersekrecija adrenokortikotropnog hormona hipofize (ACTH), pod čijim produženim djelovanjem dolazi do hiperplazije nadbubrežnih žlijezda, sa nagomilavanjem svih prekursora iz procesa biosinteze kortizola, proksimalno od mjesta djelovanja 21-hidroksilaze. Dva od tih prekursora (17-OHP i 17-hidroksipregnenolon), aktivnošću enzima 17, 20-liaze metabolišu se u jedinjenja sa androgenom aktivnošću (DHEAS i androstenedion). Androstenedion, koji je androgen umjerene androgene aktivnosti, u perifernim tkivima se konvertuje u testosteron, jedinjenje sa najvećom endogenom aktivnošću (Slika 1).
Kod teških oblika ovog deficita, povećano stvaranje adrenalnih androgena počinje već u prvom trimestru fetalnog razvoja, što ima za posledicu virilizaciju ženskog djeteta. Usled hipovolemije i hiponatremije javlja se adrenalna kriza u kojoj je ugrožen život novorodjenčeta. Ostali enzimatski deficiti (20,22-dezmolaza, 3 metadehidrogenaza, 18-hidroksilaza, 17,22 dezmolaza i 11 hidrokisilaza), rijetko su uzrok nastanka KAH.
Slik
a 1.Kongenitalna adrenalna hiperplazija usled deficit 21- α-hidroksilaze.
Nedostatak enzima blokira konverziju 17-hidroksiprogesterona (17-=HP) u 11-deoksikortizol(S) prekurzora kortizola I konverziju progesterone u 11-deoksikortilosteron (DOC) prekurzora aldosterona. Usljed povećanog lučenja ACTH, u naporima da se odvija sinteza kortizola,nastaje povećana produkcija prekurzora kortizola čime se skreće sa normalnog puta androgene sinteze.
Klinička slika
Klasični oblik KAH se javlja u dvije kliničke varijante: oblik sa gubitkom soli u kome je enzimatski defect kompletan i oblik bez gubitka soli u kojem parcijalni deficit dozvoljava produkciju aldosterona, mada ne i kortizola.
U obliku sa parcijalnim nedostatkom enzima 21-OH povišena sekrecija ACTH skoro da normalizuje nivo kortizola, ali dovodi i do povećanja prekurzora kortizola. Klinička slika je šarolika i zavisi od toga koji se hormoni suviše izlučuju, a koji nedostaju. U ovom obliku se sekretuju velike količine androgenih hormona (androstenedion je posebno visok). Do virilizacije dovodi testosteron, koji nastaje iz androstenediona u perifernim tkivima.
U bolesnika sa gubitkom soli postoji skoro kompletan ili kompletan deficit enzima 21-OH. Mada je sekrecija ACTH u ovom slučaju povišena nema odgovarajućeg porasta kortizola, a ni potrebnog povećanja aldosterona. Posledica je gubitak natrijuma i vode, što direktno vodi u akutnu adrenalnu krizu. U ovom obliku KAH i sekrecija androgena je veća nego u obliku sa parcijalnim nedostatkom 21-OH, pa su znaci virilizacije još više izraženi. Kod ženskog fetusa će se pod uticajem testosterona povećati klitoris sve do veličine i oblika penisa, obliterisaće donji dio vagine, a spajanjem labija oponaša se skrotum, izgledom, ali bez testisa u njima.Vagina ima zajednički otvor sa ureterom (urogenitalni sinus). Kod takvog nalaza moguća je greška pri procjeni pola novorodjenčeta, odnosno postaviti dijagnozu obostranog kriptorhizma, sa ili bez hipospadije. Pri dopunskim pregledima nalaze se unutrašnji polni organi kao u normlane ženske osobe. U muškog fetusa se pod djelovanjem sopstvenog testosterona formira spoljni genital. U muškog fetusa sa KAH se djelovanju testosterona iz testisa pridružuje testosteron iz nadbubrežnih žlijezda, što dovodi do uvećanja penisa, ali ne i testisa.
Add comment