Ljekovi kao teratogeni agensi

0
673

Pregnant bellyTrudnoća je posebno stanje u životu žene u kojem se odvija niz fizioloških, ali i potencijalno patoloških promjena koje zahtijevaju liječenje. U graviditetu je farmakokinetika često promijenjena, a zbog prolaska nekih ljekova kroz placentu postoji opasnost od ispoljavanja teratogenog efekta na plod. Iz etičkih razloga ne sprovode se klinička ispitivanja na trudnicama, pa je oprez prilikom propisivanja i primjene ljekova još važniji.

FAZE FETALNOG RAZVOJA

Ljekovi koje žena uzima tokom trudnoće mogu uticati na fetus na nekoliko načina: • Neposrednim uticanjem na fetus, uzrokujući oštećenje, abnormalni razvoj ili smrt; • Mijenjajući funkciju placente, obično konstrikcijom krv- nih sudova i smanjujući razmjenu kiseonika i hranjivih materija između fetusa i majke; • Uzrokujući spazam mišića uterusa, posredno oštećujući fetus smanjenjem dotoka krvi. Na koji način će lijek djelovati na fetus zavisi od stadijuma njegovog razvoja, kao i od prirode samog lijeka. Ljekovi mogu dje- lovati štetno u bilo kojem periodu trudnoće. Vrsta malformacija zavisi od organa koji se najintenzivnije razvija u vrijeme primjene teratogena. U stadijumu blastociste, prije implantacije, koji traje 10- 14 dana nakon oplođenja, embrion reaguje po principu „sve ili ništa“, što znači da umire ili se oštećene ćelije nadomjeste novim nediferenciranim ćelijama. Slijedi faza organogeneze koja je najosjetljiviji period za pojavu većine anomalija (15-60. dana trudnoće). Tipične mani- festacije teratogeneze su zastoj u rastu, malformacije ograna (morfološke i/ili funkcionalne), kao i karcinogeneza. Pri izboru lijeka treba se odlučiti za ljekove koji su do sada često propisivani u trudnoći i za koje se pokazalo da nisu štetni za plod. Takvim ljekovima traba dati prednost nad novim ili neispitanim ljekovima, i uvijek treba primijeniti najmanju efektivnu dozu.

FDA KLASIFIKACIJA LJEKOVA PREMA RIZIKU ŠTETNOG DJELOVANJA

Na temelju svih istraživanja i podataka, ljekovi su svrstani u nekoliko kategorija prema riziku štetnog djelovanja na plod (teratogenosti). Postoji nekoliko ovakvih klasifikacija ali najčešće se pri- mjenjuje FDA klasifikacija, koja svrstava ljekove u 5 kategorija, počevši od kategorije A, koja se smatra najmanje štetnom, do kategorije X koja je potpuno kontraindikovana u trudnoći.

Tabela 1: FDA klasifikacija ljekova u trudnoći

Kategorije rizika

A

Nema rizika za fetus (adekvatne i dobro kontrolisane studije nijesu

pokazale rizik u I trimestru trudnoće i nema dokaza za rizik u II i III

trimestru).

B

Studije na životinjama nijesu pokazale rizik, ali nema odgovarajućih

 

kontrolisanih studija kod ljudi.

C

Studije na životinjama pokazale su teratogeni efekat, ali nema

 

kontrolisanih studija kod ljudi. Lijek dati samo ako potencijalna korist

opravdava mogući rizik na fetus.

D

Postoje dokazi za rizik od oštećenja fetusa bazirani na podacima o

 

neželjenim efektima tokom istraživanja ili postmarketinškog praćenja

kod ljudi. Korist od primjene može prevagnuti, uprkos potencijalnom

riziku.

X

Studije na ljudima ili životinjama pokazale su fetalne abnormalnosti

 

i/ili postoje dokazi o humanom fetalnom riziku, bazirani na podacima o

neželjenim efektima iz istraživanja ili marketinškog praćenja. Rizik

jasno prevazilazi potencijalnu korist od primjene lijeka u trudnoći.

Kontraindikovani kod trudnica ili žena generativne dobi.

TERATOGENI POTENCIJAL LIJEKA

Teratogen je onaj lijek koji ima potencijal da pod odre- đenim okolnostima izazove permanentnu abnormalnost u strukturi ili funkciji ili dovede do usporenog rasta ili smrti embriona ili fetusa. Da li će neki lijek ispoljiti teratogeni potencijal zavisi od:

• hemijske strukture,

• farmakološkog dejstva lijeka,

• načina primjene,

• doze, dužine i frekvence izlaganja,

• stadijuma gestacije u kojem je došlo do izlaganja,

• genetske predispozicije majke i/ili fetusa.

Saznanje da ljekovi mogu imati izrazito štetan uticaj u trudnoći datira od 1961. godine, kada se uvidjelo da lijek talidomid, široko propisivan trudnicama za smirenje i suzbijanje jutar- njih mučnina, dovodi do teških oštećenja ploda. Najčešće je uz- rokovao djelimičan ili potpun nedostatak razvoja ekstremiteta (fokomelija/amelija), ali su se javljala i oštećenja ostalih organa. Zbog velikih i teških posljedica do kojih je talidomid tada doveo (više od 10.000 djece sa deformitetom) često se u literaturi može sresti izraz „talidomidska katastrofa”. Ovaj događaj prekretnica je u pristupu praćenja neželjenih dejstava ljekova, a posebno je veliki oprez prilikom propisivanja ljekova trudnicama. Retinoidi su najpoznatiji teratogeni poslije talidomida. Oni prouzrokuju malformacije i kod ljudi i kod životinja. Apsolutno su kontraindikovani jer pripadaju kategoriji rizika X u trudnoći. Mogu prouzrokovati abortus i anomalije CNS-a sa psi- homotornim zaostajanjem. Liječenje treba započeti uz negativni test na trudnoću, informisani pristanak i dvije vrste kontracepcije tokom terapije. Liječenje epilepsije kod žena u generativnom periodu je jedan od najvećih izazova epileptologije. Kada se govori o pri- mjeni antiepileptika (AEL) u trudnoći, medicinski značaj ogleda se u: • mogućnosti smrtnog ishoda trudnice i ploda u slučaju prekida uzimanja AEL tokom trudnoće, • mogućnosti prekida (gubitka) trudnoće ili povreda tru- dnice i ploda, • većoj učestalosti malformacija i anomalija, • mogućem sporijem postnatalnom razvoju djeteta (na- ročito kognitivnom), • povećanom mortalitetu trudnica usljed neprimjenjiva- nja terapije. S druge stane, razlozi zbog kojih trudnica ne bi trebalo da koristi antiepileptike su: neželjena dejstva ljekova (koja se jav- ljaju i van trudnoće), manja koncentracija antiepileptika u tru- dnoći, kao i prelazak ljekova u mlijeko. Rizik od nastanka malformacija raste sa povećanjem broja primijenjenih antiepileptika (1 antiepileptik – rizik 3%, 2 antiepileptika – 5%, 3 antiepileptika – 10%, a 4 antiepileptika – rizik je >20%). Ipak, na osnovu procjene ri- zika od neliječene epilepsije i procjene rizika od teratogenosti antiepileptičnih lekova, veća je korist od primjene terapije. Zbog toga trudnica treba da koristi antiepileptičke ljekove, uz pažljivo praćenje trudnoće, jer vjerovatnoća da pacijentkinja iznese nor- malnu trudnoću iznosi >90%. Nezadovoljavajuća metabolička kontrola dijabetesa u trudnoći predstavlja povišen rizik od neželjenog ishoda za majku i novorođenče. Zbog toga je od ključnog značaja sprovođenje nefarmakoloških mjera – adekvatnog dijetetskog režima, fizičke aktivnosti, kao i farmakoloških mjera – odgovarajuće terapije, u zavisnosti od tipa dijabetesa (upotreba ljekova koji pripadaju kategoriji rizika B u trudnoći). Hipertireoza u trudnoći može uzrokovati veće malformacije ukoliko je neliječena, nego sami ljekovi. Stoga je neophodna primjena odgovarajućih ljekova. Tireostatici (iako pripadaju ka- tegoriji rizika D u trudnoći) indikovani su u liječenju hipertireoze u trudnoći.” Daje se najmanja doza lijeka koja je dovoljna da odr- ži hormone na gornjoj granici normale. Ekspozicija tokom trudnoće prekomjernim količinama jodida, koja bi se mogla dogoditi u slučajevima hronične upotrebe nekih ekspektoranasa ili topikalnih dezinficijenasa, izaziva guša- vost i hipotireoidizam kod novorođenčeta, čak u vrlo jakim for- mama. Oštećenje tireoidee fetusa moguće je samo od 10. nedjelje trudnoće. Izlaganje prije toga ne treba smatrati opasnim, pošto ne postoji preuzimanje joda u tiroideu. Glukokortikoidi su ljekovi za koje se dugo vremena smatralo da su teratogeni u trudnoći. Pripadaju kategoriji B u trudnoći i koriste se u stanjima poput alergijske bolesti, autoimune bolesti kao što je sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artri- tis, polimiozitis, autoimuna hemolitička anemija, limfomi, plaz- mocitom, inflamatorne bolesti crijeva, sarkoidoza pluća, nefrotski sindrom. Izbor glukokortikoida je značajan u zavisnosti od toga da li treba biti liječena majka ili fetus. Iako se glukokortikoidi sma- traju bezbjednim u trudnoći, moguća su neka neželjena dejstva (rascjep usne usljed primjene tokom I trimestra). Analgetici poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) treba izbjegavati u III trimestru trudnoće zbog mogućeg prijevremenog zatvaranja ductus arteriosus Botali, nastanka in utero plućne hipertenzije ili odlaganja porođaja. Selektivni COX-2 inhibitori, kao i acetilsalicilna kisjelina tokom I i II trimestra pri- padaju kategoriji rizika C, dok u III trimestru pripadaju kategoriji rizika D zbog mogućeg djelovanja na ductus arteriosus.” Primjena visokih doza acetilsalicilne kisjeline u zadnjoj nedjelji trudnoće povezana je sa fetalnim komplikacijama poput intrakranijalnog krvarenja kod prijevremeno rođene djece. Male doze (60-80mg/dan) acetilsalicilne kisjeline ne predstavljaju rizik za prijevremeni porođaj, ne utiču na perinatalni mortalitet, funkciju bubrega novorođenčeta, ne izaziva plućnu hipertenziju novorođenčeta i nema uticaja na ductus ateriosus Botali. U liječenju gestacione hipertenzije apsolutno su kontra- indikovani ACE inhibitori i antagonisti AT1 receptora, dok se takođe navodi i kontroverzna primjena beta blokatora, antagonista kalcijumovih kanala. Diuretici nijesu teratogeni, ali smanjuju volumen ekstracelularne tečnosti (dovode do hipoperfuzije), pa se stoga izbjegavaju. ACE inhibitori su kontraindikovani u II i III trimestru trudnoće (kategorija D) jer dovode do tzv. ACEI fetopatije, zaostajanja u intrauterinom rastu, hipokalvarije, renalne displazije, anurije, bubrežne insuficijencije i smrti. Većina antibiotika je bezbjedna za primjenu u trudnoći, a najčešći razlog njihove primjene je liječenje urinarnih infekcija (npr. asimptomatske bakteriurije) kod trudnica. Njihova primjena smanjuje rizik od infekcija gornjih djelova urinarnog trakta (pijelonefritisa), prijevremenog porođaja i male porođajne težine, a kao ljekovi izbora koriste se oralni penicilini i cefalosporini. Ljekovi u terapiji gljivičnih infekcija se kod trudnica primjenjuju sa velikim oprezom. Primjena određenih antimikotika na kožu ili vaginalno ne nosi rizik po plod jer se sa ovih mjesta praktično ne resorbuju. S druge strane, oralna primjena ljekova nosi veći rizik zbog njihove resorpcije u većoj mjeri. Zato se an- timikotici primjenjuju oralno samo ukoliko je to neophodno. Benzodiazepini (psihofarmaci) prolaze kroz placentu i zbog nezrele jetre fetusa sporije se metabolišu i kumuluju. Zbog toga su koncentracije benzodiazepina i po nekoliko puta više u fetusu nego kod majke. Upotreba benzodiazepina u I trimestru trudnoće mogu dovesti do anomalija nepca, stenoze pilorusa i ingvinalnih hernija, u II trimestru anomalije su rjeđe (srčane mane i poremećaji šake), a u III trimestru može doći do zastoja u rastu, smanjenja porođajne težine, hipotonije novorođenčeta i teškoća u hranjenju. Kada je upotreba benzodiazepina tokom trudnoće opravdana zbog kliničkog stanja pacijentkinje, bolje je upotrebljavati one sa kraćim poluvremenom eliminacije, podijeljene u dvije ili više dnevnih doza. Primjena antipsihotika kod trudnica u minimalno efe- ktivnim dozama pokazala se da ima minimalan rizik za dijete. Preporučuje se da je bolje izbjegavati primjenu antipsihotika u I trimestru. U liječenju depresije kod trudnica, koje ne pokazuju te- rapijski odgovor na nemedikamentne metode liječenja, preporu- čuje se primjena klasičnih antidepresiva, ali i inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI). Antikoagulansi su ljekovi koji se koriste za smanjivanje rizika od zgrušavanja krvi. Upotreba ovih ljekova može dovesti do zaostajanja u intrauterinom rastu, abortusa, hipotonije, kon- vulzija, nazalne hipoplazije, defekta u kalcifikaciji epifiza, chondrodysplasia punctata, poremećaje vida, CNS-a i hemoragije. Rizik je veći tokom prvog trimestra i iznosi oko 10%, dok je rizik upotrebe ovih ljekova tokom II i III trimestra 3–5%. Citostatici su kontraindikovani u trudnoći zato što dje- luju na reproduktivne ćelije, odnosno mogu imati mutagene ili teratogene efekte (uzrokuju stečene anomalije embriona). Njihova upotreba tokom I trimestra povezana je sa rizikom od pobačaja i kongenitalnih malformacija (intrauterini zastoj u rastu, slab ra- zvoj donje vilice, rascjep nepca, abnormalan razvoj kostiju lobanje, mentalnu zaostalost). Kada je moguće, hemoterapiju bi trebalo odložiti dok ne prođe I trimestar, jer su mnogobrojne studije pokazale da ovakav pristup ne utiče na prognozu bolesti kod majke. Primjena ljekova u trudnoći često predstavlja višestruki problem. Ljekari, kako opšte prakse tako i specijalisti, najčešće izbjegavaju propisivanje ljekova trudnicama, ponekad čak kada su im ljekovi neophodni (iz straha od štetnog djelovanja na plod ili trudnoću). S druge strane, usljed nepotpune i nedovoljne infor- misanosti trudnica vrlo često svjedočimo njihovom paničnom strahu od kontakta sa bilo kakvim lijekom tokom trudnoće. Budući da potrošnja ljekova u trudnoći raste, racionalna farmakoterapija nameće se kao imperativ. Ipak, treba imati na umu realnu opasnost koju ima primjena nekih ljekova tokom trudnoće i onih koji stvarno mogu dovesti do različitih oštećenja ploda.

 

Dr pharm. Amina Kučević
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore