Koji je smisao sprovođenja neonatalnog skrininga na rijetke bolesti kod novorođenčadi? Šta su rijetke bolesti i koje su najzastupljenije? Kako genetika može da utiče?
Otkrivanje bolesti u ranoj (presimptomatskoj) fazi, prije pojave kliničkih simptoma i znakova bolesti, predstavlja jednu od vodećih tendencija medicine uopšte, pa neonatalni skrininzi danas čine nezaobilazan dio medicinskog nadzora novorođenčadi. Oni su usmjereni na rano otkrivanje prisustva rijetkih bolesti, tj. oboljenja koja s obzirom na nisku stopu zastupljenosti u populaciji predstavljaju rizik za kašnjenje u dijagnostici te s tim u vezi i posljedičnim kašnjenjem u liječenju.
Rijetke bolesti i značaj skrininga novorođenčadi prezentovani su na posljednjem Sajmu medicine u Podgorici u okviru posebne sesije čija je moderatorka bila prof. dr Olivera Miljanović iz Centra za genomsku medicinu i imunologiju KCCG-a. Ona je ovom prilikom ukazala na genomske (rijetke) bolesti i značaj primjene precizne medicine. O implementaciji biohemijskog neonatalnog skrininga u Crnoj Gori govorila je dr Olja Manđarelo, sa Instituta za bolesti djece[1] KCCG-a, a značaj rane dijagnostike u optimizaciji terapijskog ishoda kod neonatalnog skrininga na spinalnu mišićnu atrofiju objasnila je dr Nelica Ivanović Radović, sa IBD-a.
70% rijetkih bolesti javlja se u dječjem uzrastu
Dok u tretmanu hroničnih bolesti postoji, kako objašnjava prof. dr Olivera Miljanović, prilično dobro trasiran put kojim se može najveći broj, čak oko 97%, riješiti na isti način kod svakog pacijenta, kod rijetkih bolesti to nije slučaj. U evropskom regionu smatra da se one javljaju sa učeštalošću manjom od 1: 2.000, u SAD-u je to 1: 1.500, a u Japanu 1: 2.500.
Danas postoji više od 7.000 entiteta rijetkih bolesti koje pogađaju 6-8% stanovništva na rođenju. 80% rijetkih bolesti je genomskog porijekla, a ostalo su rijetke infekcije, degenerativne bolesti, kanceri djece i dr. 70% svih rijetkih bolesti javlja se u dječijem uzrastu, a osim toga one su progresivne, degenerativne, najčešće neizlječive i smrtne.
Upozoravajući na činjenicu da čak skoro 50% ove djece neće dočekati punoljetstvo, a od njih je najviše onih do prve 4 godine, te da se 6-8% odnosi na novorođenu populaciju, prof. dr Miljanović kaže da ozbiljan problem može da predstavlja i kašnjenje u dijagnozi. Prosječno vrijeme do postavljanja dijagnoze za genomsku bolest od pojave prvih simptoma iznosi 4,8 godina u zemljama EU, odn. oko 25% ovih pacijenata čeka na dijagnozu 5-30 godina ili dobije pogrešnu dijagnozu u jednom dijelu liječenja. Na sreću, nove genomske tehnologije omogućavaju čitanje informacija skriningom ne samo odraslog čovjeka nego i fetusa i embriona. － Danas smo u mogućnosti da očitamo ljudski genom za svega nekoliko dana. Danas se ide do editovanja, popravljanja disfunkcionalnih gena －ističe ona.
Rana, precizna dijagnoza, prevencija i liječenje kada je to moguće predstavljaju osnovne postulate medicinskog pristupa rijetkim bolestima. Savremena medicina podrazumijeva i reklasifikovanje fenotipa nakon precizne dijagnostike u cilju sprovođenja personalizovanog liječenja. Molekularno-genetičke tehnologije i editovanje gena predstavljaju okosnice savremene genske terapije. － Danas ne samo da možemo da „čitamo gene“ odn. da postavljamo dijagnozu, nego možemo i da „pišemo gene“, odn. popravljamo, „pišemo i brišemo“. To nas dovodi do mogućnosti kreacije funkcionisanja do tada nefunkcionalnih gena, ali koja nosi i svoje određene etičke dileme － kaže prof. dr Miljanović. Razvoj humanih matičnih ćelija takođe predstavlja još jedno polje djelovanja i novih mogućnosti razvoja terapije za rijetke bolesti.
Danas, na osnovu podataka Evropske komisije, postoji oko 2.000 ljekova koji spadaju u inovativnu terapiju od kojih je oko 200 namijenjeno za genomske bolesti. Lijek za liječenje sferocitoze, CRISPR-cas metodologijom, odobren je za liječenje od FDA (Food and Drug Administration), pa editovanje gena više nije u kliničkoj fazi ispitivanja, nego se već sprovodi u praksi kroz liječenje mobogenskog poremećaha (sferocitoza).
Osnovni cilj neotantalnog skrininga određenih rijetkih genomskih poremećaja, kako objašnjava prof. dr Miljanović, je sistematsko pretraživanje cjelokupne populacije novorođenčadi za najučestalije genomske bolesti koje se klinički ne mogu prepoznati u prvim mjesecima života, a za koje je dostupno uspješno liječenje, odnosno primjena personalizovane, precizne medicinske akcije nakon ranog, presimptomskog otkrivanja poremećaja. Uslove za neonatalni skrining (uglavnom biohemijski) cijele populacije novorođenčadi danas ispunjava 20-50 metaboličkih bolesti. Genomski skrining, odnosno prediktivni genomski skrining, koje obuhvata neonatalni, prenatalni i prekoncepcijski skrining, podrazumijeva utvrđivanje svih monogenskih poremećaja i bioetički je prihvatljiv samo za genomske bolesti koje se ispoljavaju u dječjem uzrastu.
U Centru za genomsku medicinu i imunologiju prosječan rok do postavljanja dijagnoze, po riječima prof. dr Miljanović, traje oko 6 mjeseci od postavljanja indikacije za dijagnostiku, a troškove dijagnostike pokriva Fond za zdravstveno osiguranje. Budući da je Ministarstvo zdravlja najavilo uvođenje neonatalnog skrininga za spinalnu mišićnu atrofiju (SMA) u Crnoj Gori u 2025. godini, Centar za genomsku medicinu i imunologiju KC CG, kao očekivani realizator ovog programa već je optočeo sa pripremnim aktivnostima za ovaj genetički skriningu.
Kap krvi koja može spasiti život
Dr Olja Manđarelo govorila je o skriningu koji se sprovodi nakon rođenja svakog djeteta ,u prvim danima života, laboratorijskom analizom iz suve kapi krviiz petice. Ona je naglasila da se skriningom ne postavlja definitivna dijagnoza bolesti, već se za sve pacijente sa pozitivnim skrining testom mora sprovesti i drugostepeno testiranje, a onda na samom kraju i ciljana, uglavnom genetička dijagnostika, kojom se potvrđuje ili isključuje prisustvo poremećaja. Neonatalnim skriningom se, u stvari, samo postavlja sumnja na određenu bolest, a radi se o, kako je naglasila tokom predavanja, analizi iz kapi krvi koja može spasiti život.
U Laboratoriji Instituta za bolesti djece, od momenta dospijeća uzorka, u roku od 24-48h dobija se prvi rezultat ispitivanja i isključuju negativni rezultati. Svi pozitivni rezultati idu na provjeru i dodatna testiranja. Novorođenacki skrining nije samo laboratorijski rezultat. Utoliko je važnost adekvatnog i pravovremenog uzorkovanja koje se vrši se u porodilistu/neonatologiji 48-72h od rođenja još značajnija.
Skrining kongenitalnog hipotireoidizma danas rade sve evropske zemlje , a skrining program na fenilketonuriju radi se u svim sistemima osim kod nas u Crnoj Gori, S. Makedoniji, Albaniji, kao i nekim zemljama bivšeg SSSR. Neonatalni skrining na cističnu fibrozu (CF) takođe rade skoro sve evropske zemlje, a na kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju (CAH) za sada rade samo razvijenije zemlje.
- godine u Crnoj Gori donijeta je odluka da kao dio obaveznih preventivnih pregleda novorođenačke populacije postane i skrining na fenilketanuriju i kongenitalne hipotireozu. Dr Manđarelo izvještava da je u periodu 2007-2023. izvođen isključivo skrining na kongenitalnu hipotireozu u laboratoriji KCCG. U tom periodu je obrađeno 126.943 živorođene djece i otkriveno njih 69 sa potvrđenom dijagnozom kongenitalne hipotireoze.
Od februara 2024. dodatno su obezbijeđena sredstva za sprovođenje prvostepenih skrining testova na cističnu fibrozu, fenilketonuriju i kongenitalnu hiperplaziju nadbubrežne žllijezde koji ce se sada izvoditi na Odjeljenju za laboratorijsku dijagnostiku Instituta za bolesti djece.
Za 8 mjeseci rada u IBD-u skriningom je obrađeno 5.400 novorođenčadi od kojih je kod 4 otkrivena i potvrđena CH a kod 1novorođenčeta CF. Uvođenjem skrininga na cističnu fibrozu, kako objašnjava dr Manđarelo, obezbjeđujemo da se ovakve bolesti prepoznaju u prvim danima života prije pojave simptoma i nepopravljivih oštecenja. Zahvaljujući ranoj dijagnostici, najpotentnijoj terapiji koja je dostupna crnogorskim pacijentima kao i stručnim timovima pedijatara IBD-a koji ih vode, ova djeca imaju odlicne startne pozicije za razliku od onih koji su dijagnostikovani kasnije.
Dr Manđarelo napominje da je u našem sistemu ako želimo da skrining ima pravi smisao, potrebno obezbijediti nedostajuće i ojačati postojeće komponente preanalitike i postanalitike, definisati koje potvrdne testove treba raditi i gdje, unapređivati kontrolu kvaliteta u laboratoriji i raditi na nabavci novih tehnologija i metoda. Novorođenački skrining rijetkih bolesti je, kako je zaključila, trka sa vremenom u kojoj se računa svaki minut.
Spinalna mišićna atrofija
Dr Nelica Ivanović Radović govorila je o neonatalnom skriningu na spinalnu mišićnu atrofiju. Radi se o rijetkom, progresivnom, neuromišićnom i neurodegenerativnom oboljenju koje je drugo po učestalosti među monogenskim autozomno-recesivnim bolestima, odmah nakon cistične fibroze, i prvi uzrok smrti u odojčadskoj dobi prije uvođenja modernih terapijskih modaliteta. Incidenca je od 1:6.000 do 1:10.000, što znači da će se u Crnoj Gori svakih godinu do godinu i po dana roditi po jedno dijete sa ovom rijetkom bolešću. Približno 60% te djece ima tip 1 bolesti kod kojeg je progresija takva da rana dijagnostika i rano započinjanje liječenja zaista čine razliku između života i smrti, odnosno između kvalitetnog života i života opterećenog mnogobrojnim zdravstvenim komplikacijama i komorbiditetima.
Spinalna mišićna atrofija predstavlja grupu bolesti koje se karakterišu propadanjem alfa motornog neurona kičmene moždine, razvojem mišićne atrofije, slabosti i paralize, hipo/arefleksijom. Fenotipovi se razlikuju prema vremenu pojave znakova bolesti i stepenu dostignutog motornog razvoja, a najvažniji modifikator težine kliničke slike je broj kopija gena SMN2. SMA se tradicionalno klasifikuje u pet tipova, na osnovu kliničke slike i genotipova SMN2 gena, SMA tipa 0, 1, 2, 3 i 4. Druga praktična podjela SMA zasnovana je na funkcionalnom statusu pacijenta i svrstava pacijente u tri grupe: bolesnici koji ne mogu ni sjedjeti ni stajati, bolesnici koji mogu samostalno sjedjeti, ali ne mogu hodati i bolesnici koji mogu hodati.
Kod neliječenih pacijenata sa SMA tip 1, koji predstavlja klinički najteži oblik bolesti, u prirodnom toku bolesti, do razvoja teških, po život opasnih komplikacija, neophodnosti primjene mehaničke ventilacije i fatalnog ishoda dolazi između 18. i 24. mjeseca života.
Teška denervacija događa se u prva 3 mjeseca života. U prvih 6 mjeseci života izgubi se 95% funkcije motornog neurona, a taj gubitak je razarajući i nenadoknadiv. Iz tog razloga, dijagnostičko kašnjenje predstavlja u stvari izgubljenu šansu da se pravovremeno pomogne pacijentu, da se postigne maksimalna korist od primijenjene terapije, odnosno da se zaustavi progresija bolesti, a pacijent na vrijeme postigne miljokaze psihomotornog razvoja, uz sačuvanu kardiorespiratornu i bulbarnu funkciju. Optimalni terapijski okvir za liječenje je vrlo uzak i to su u stvari prva 3 mjeseca života － ističe dr Ivanović Radović.
Multidisciplinarni pristup u tretmanu spinalne mišićne atrofije je obavezan. Multidisciplinarni tim Instituta za bolesti djece koji učestvuje u liječenju pacijenata sa SMA prošao je potrebne obuke za primjenu i praćenje mogućih neželjenih dejstava, a čine ga pored tima neuropedijatara i dječji kardiolog, hematolog, nefrolog, gastroenterolog, pulmolog, klinički genetičar, dječji fizijatar i ortoped, uz tim medicinskih sestara i terapeuta.
Postoji nekoliko inovativnih lijekova, zasnovanih na molekularniim mehanizmima nastanka bolesti (insuficijencija SMN proteina zbog mutacija u SMN1 genu), koji se primjenjuju u liječenju SMA, a do sada su na tržištu prisutna tri lijeka.
Liječenje pacijenata sa SMA u Crnoj Gori započeto je 2019. godine primjenom lijeka nusinersen (Spinraza). Ova terapija primijenjivana je do sada kod četiri pacijenta od kojih su dva i aktuelno na terapiji nusinersenom. Govoreći o iskustvu primjene risdiplama (Evrysdi), dr Ivanović Radović je istakla da se ovaj lijek u Crnoj Gori uspješno primjenjuje od novembra 2022. godine. Do sada je primijenjen u terapiji tri pedijatrijska pacijenta, aktuelno je jedno dijete i sedam odraslih pacijenata na terapiji risdiplamom (uz još jednog pedijatrijskog pacijenta koje je od ranije na ovoj terapiji zahvaljujući studiji koja je sprovođena u inostranstvu).
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) je genska terapija dizajnirana da direktno unese funkcionalnu kopiju SMN gena u ćelije motornih neurona pacijenata sa SMA. Genska terapija je u Crnoj Gori, u Institutu za bolesti djece Kliničkog centra Crne Gore, prvi put primijenjena u avgustu prošle godine.
Osim veoma dobre djelotvornosti, te zaustavljanju progresije bolesti i očuvanju kardiorespiratorne i bulbarne funkcije kod svih pedijatrijskih pacijenata, sva tri terapijska modaliteta, po riječima dr Ivanović Radović, pokazala su i vrlo dobar sigurnosni i bezbjednosni profil.
Novorođenački skrining će omogućiti otkrivanje bolesnika u presimptomatskoj fazi bolesti. Zahvaljujući tome, liječenje će se započeti prije razvoja nepovratnih promjena koje se događaju vrlo brzo po rođenju. Pored toga, bolji rezultati terapije direktno su povezani s ranim početkom liječenja, a najbolji rezultati se postižu ukoliko liječenje započne prije pojave prvih znakova bolesti.
Uprkos svemu, 2-5% pacijenata sa spinalnom mišićnom atrofijom ne biva otkriveno novorođenačkim skriningom (složeni heterozigoti s tačkastom mutacijom na jednom alelu i delecijom na drugom mogu biti lažno negativni na NBS-u). Zbog toga dr Nelica Ivanović Radović ističe da ne smijemo zanemariti značaj kliničkog pregleda i da uvijek moramo uzeti u obzir SMA u diferencijalnoj dijagnozi hipotoničnog odojčeta.
U ovom trenutku, 66% novorođenčadi u Evropi ima mogućnost da se podvrgne ovom skriningu, a cilj je da do 2025. bude uveden u svim evropskim zemljama.
Anita Đurović
[1] IBD
