Rijetke endokrinološke bolesti kao izazov u svakodnevnom radu

Dr Đorđije Krnjević
Spec. interne medicine – endokrinolog
Klinički centar Crne Gore

Rijetke bolesti su grupa različitih oboljenja koja se karakterišu niskom prevalencijom. Prema definiciji koja je prihvaćena u Evropskoj uniji, rijetke bolesti su one sa stopom obolijevanja od 5 na 10.000 osoba (1:2.000). Tačan broj rijetkih bolesti u svijetu nije poznat, procjenjuje se da se kreće između 5.000 do 8.000 različitih bolesti.

Kako u ostalim granama medicine, tako i u Endokrinologiji postoje oboljenja koja spadaju u grupu rijetkih bolesti, a opet imaju toliku zastupljenost da mogu predstavljati izazov i u ambulantnom radu. Preko 95% pacijenata koji se svakodnevno tretiraju u endokrinološkim ambulantama boluje od diabetes melitusa, tiroidnih disbalansa, hiperlipoproteinemije, gojaznosti, metaboličkih poremećaja, osteoporoze ili primarnog hiperparatiteoidizma. Međutim, u posljednje vrijeme u ambulantnom radu srećemo sve veći broj pacijenata koji se prezentuju sa onim oboljenjima koja svrstavamo u rijetke endokrinološke bolesti. To je rezultat sve dostupnijih laboratorijskih i vizuelizacionih dijagnostičkih procedura koje se sprovode u cilju dijagnostikovanja ovih bolesti.

Na prevalenciju utiče i povećanje svijesti među kliniča- rima, promjene u populacijskoj demografiji, ali i stvarni porast incidence kao posljedica savremenih trendova života, izloženost mnogobrojnim zračenjima i različitim infektivnim noksama.Takođe, pojedini terapijski protokoli, odnosno upotreba odeđenih ljekova može uticati na veću učestalost ovih oboljenja.

S druge strane, ambulantnim radom je često vrlo teško prepoznati rijetke endokrinološke bolesti zbog činjenice da mnoga ova oboljenja u početku imaju blagu kliničku sliku, odnosno prezentuju se simptomima koji su prisutni i u nekim uobičajenim patološkim stanjima. Takođe, klinička slika je često maskirana nekim drugim, osnovnim oboljeljem koje pacijent ima. Iz tog razloga mnoge od ovih rijetkih bolesti ostaju dugo vremena neprepoznate čak i od strane subspecijalista.

Među najčešćim rijetkim endokrinološkim oboljenjima sa kojim se susrećemo u ambulatnom radu ubrajaju se:

Neuroendokrine neoplazije (NEN) su tumori koji po- tiču od ćelija difuznog neuroendokrinog sistema u bilo kom djelu organizma. Incidenca NEN je povećana pet puta u proteklih 30 godina i prema najnovijim podacima iznosi 5 na 100.000 godišnje. Ovi tumori se podjednako javljaju kod muškaraca i kod žena (M:Ž =1.3:1), nezavisno od godina života, mada su češći u starijoj populaciji (50-70 godine života).

Postoje benigne i maligne NEN. Od izuzetnog je značaja da se sa sigurnošću razjasni da li je tumor zaista benigan ili se samo ponaša kao takav, odnosno da veoma sporo raste. To je nešto što ovu vrstu tumora razlikuje od drugih karcinoma. Nažalost, postoje i vrlo agresivne NEN, odnosno neuroendokrini karcinomi, koji se ponašaju kao i brzo napredujući karcinomi.

NEN se najčešće javljaju u plućima, tankom i debelom crijevu, pankresu, ali i u želucu, nadbubrežnim žlijezdama, štitastoj žlijezdi, hipofizi, jajnicima, testisima, koži, praktično u svim djelovima našeg tijela.

Simptomi NEN su različiti i zavise od lokalizacije i bioloških karakteristika tumora. Često su simptomi nespecifični i slični simptomima koje daju neke druge, češće bolesti.
NEN mogu biti funkcijske, kada imaju sposobnost lučenja određenih hormona. Tako NEN crijeva i pluća mogu lučiti hormon serotonin i izazvati karcinoidni sindrom koga karakterišu naleti crvenila u licu i u predjelu dekoltea, proliv, napadi gušenja. Pojedine NEN pankreasa mogu pojačano lučiti hormon insulin i dovesti do učestalih padova šećera u krvi praćenih osjećajem gladi, preznojavanjem, drhtavicom, opštom slabošću, pospanošću, pa i poremećajima stanja svijesti. U slučaju pojačanog lučenja gastrina nastaje ulkusna bolest želuca i dvanaestopalačnog crijeva. U drugim situacijama se mogu javiti prolivi, promjene po koži, povišene vrijednosti šećera u krvi.

U slučaju NEN koje su nefunkcijske, odnosno koje ne luče hormone, rani simptom može biti osjećaj umora i gubitak u tjelesnoj težini. NEN crijeva mogu izazvati poremećaje pasaže, poznatije kao „zavezana creva“ – ileus, proliv, bol u trbuhu, NEN pluća mogu izazvati kašalj i pojavu krvi u ispljuvku, dok NEN pankreasa mogu izazvati bol u epigastrijumu i žutu prebojenost kože. Međutim, često u ranom stadijumu bolesti oboljela osoba može biti bez ikakvih simptoma.

Ponekad je teško postaviti dijagnozu NEN i dešava se da prođe i više godina prije nego što se otkrije tumor. Razlog za to je što su NEN često mali tumori, nerijetko veličine od svega nekoliko mm. Drugi razlog je što se mogu javiti gotovo u svim djelovima tijela sa simptomima koji su često blagi i nespecifični, odnosno mogu ličiti i na neke druge češće bolesti kao što su sindrom iritabilnog kolona, ulcerozni colitis, Crohno-va bolest, ulkusna bolest, gastritis, astma ili upala pluća, intolerancija na hranu itd.

Dijagnoza bolesti se postavlja na osnovu različitih testova i snimanja. Testovi služe kako bi se otkrile povišene vrijednosti hormona u krvi i urinu koje ovi tumori luče. U kliničkoj praksi u serumu se najčešće koristi mjerenje koncentracije hromogranina A (CgA). Mjerenje koncentracije CgA ima dijagnostičku i prognostičku korist. Važan je tumorski marker za postavljanje dijagnoze (85% senzitivnost, 96% specifičnost), ali još važniji za praćenje uspješnosti liječenja (senzitivniji od radiologije u praćenju progresije) i relapsa u ranom stadijumu.

Snimanjima se traži sam tumor i u tu svrhu se koristi ultrazvuk, skener, magnetna rezonanca, Octreoscan, PET Scan, pojedina specifična snimanja sa specijalnim kontrastnim sredstvima, kao i različite endoskopske procedure, kao što su gastroskopija kolonoskopija, bronhoskopija. Kada se tumor otkrije neophodno je uzeti uzorak tkiva, odnosno učiniti biposiju, a nakon toga uraditi patohistološku verifikaciju.

Ukoliko se otkiriju na vreme, ovi tumori se mogu izliječiti operacijom. Nažalost, preko 50% NEN se otkrije kada se bolest raširila na druge djelove tijela (metastaze) i tada operacijom najčešće nije moguće ukloniti sve djelove tumora. Međutim, i tada je moguće bolest staviti pod kontrolu i usporiti njen tok, tako da pacijenti dugi niz godina budu bez ikakvih simptoma bolesti i imaju zadovoljavajući kvalitet života. Ovo se postiže primjenom farmakoterapije i različitih oblika zračne terapije.

Farmakoterapija podrazumijeva somatostatinske analoge (većina NEN-a eksprimira somatostatinske receptore (SSTR) kao i hemioterapiju. Somatostatinski analozi smanjuju hormonsku sekreciju i kontrolišu simptome; dovode do ćelijske smrti (apoptoze) i inhibiraju ćelijski rast.

Faktori koji utiču na odabir terapije su tip karcinoma, klasifikacija, gradus, stepen
zahvaćenosti jetre, njegov funkcionalni status i karakteristike pacijenta. Najveći broj pacijenata kod kojih se ustanovi ovo oboljenje najčešće ima potrebu za primjenom više različitih tipova terapije. Sekvencijalna terapija odlaže progresiju bolesti, a multidisciplinarni pristup je neophodan. Prosječno preživljavanje pacijenata sa neuroedokrinim tumorom je tri puta duže u specijalizovanim centrima za NEN, nego u ostalim bolnicama.

Kušingov sindrom (hiperadrenokorticizam ili hiperkorticizam) je endokrini poremećaj koji se najčešće pojavljuje kada je tijelo izloženo visokim koncentracijama
hormona kortizola. To je jedna od najkomplikovanijih endokrinoloških bolesti, kako što se tiče postavljanja dijagnoze, tako i samog liječenja.

Najčešći uzrok sindroma je tumor (adenom) hipofize koji stvara pretjeranu količinu hormona ACTH (adrenokortikotropni hormon) koji zatim stimuliše nadbubrežne žlijezde, zatim karcinom nadbubrežne žlijezde, mikro i makronodularna hiperplazija nadbubrežne žlijezde, karcinoidi.

Kušingov sindrom može biti uzrokovan i prekomjernom upotrebom ljekova iz grupe glikokortikoida. Najčešći simptomi su pojava masne grbe na vratu između ramena, ljubičaste strije na koži, akne, hirzutizam, poremećaj menstruacije, smanjen libido, povišen krvni pritisak, povećanje tjelesne težine, dijabetes, osteoporoza, poremećaj kognitivnih funkcija.

Najveći broj slučajeva Kušingovog sindroma nastaje zbog spoljašnjeg unošenja glikokortikoida, a zbog endogene hipersekrecije se javlja kod otprilike 13 osoba na milion ljudi. Odnos oboljelih osoba ženskog i muškog pola je 5:1.
Laboratorijska dijagnoza Kušingovog sindroma podrazumijeva mjerenje nivoa kortizola u urinu i serumu, deksametazonski supresioni test i deksametazonkortikotropin stimulišući test.

Kod pojedinih stanja, kao što su gojaznost, alkoholizam, hronična bubrežna insuficijencija, stalna izloženost stresu, kao i upotreba fenitoina, fenobartbitona i rifampicina mogu da dovedu do lažno pozitivnih rezultata.

Skener i nuklearna magnetna rezonanca trbuha i moždanih strukura omogućavaju pronalaženje strukturnih promjena na nadbuburežnim žlijezdama i hipofizi. Scintigrafija radioaktivno obilježenim oktreotidom pomaže da se pronađu tumori koji sekretuju ACTH na drugim lokacijama u organizmu.

Terapija Kušingovog sindroma je usmjerena na uzrok prekomjernog nivoa glikokortikoida u organizmu. Ukoliko je uzrok tumor hipofize, terapija je hirurška u vidu transsfeonidalne resekcije tumora. Kod postojanja tumora nadbubrežne žlijezde pristupa se laparoskopskoj ili klasičnoj adrenalektomiji. Rijetko se može izvesti i medikamentozna adrenalektomija ljekovima poput mitotana ili ketokonazola. Koristi se i pasireotid koji istovremeno može da zaustavi rast tumora hipofize i smanji ACTH produkciju U slučaju recidiva nakon hirurškog liječenja dolazi u obzir i radijaciona terapija.

Adisonova bolest je rijedak, hronični, endokrini poremećaj u kome nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljno hormona koji se luče u kori nadbubrega (glukokortikoidi, mineralokortikoidi i androgeni). Stopa javljanja Adisonove bolesti je 1:100.000. Najčešće se javlja kod odraslih, između 30 i 50 godina starosti.

Najčešći uzroci nastanka su tzv. primarna atrofija kore nadbubrega, koja predstavlja autoimuni proces i tuberkuloza. Rjeđi etiološki faktori su gljivične infekcije, hemohromatoza, amiloidoza, leukemične infiltracije i bilateralne metastaze malignih tumora, vaskularne tromboze, obostrana suprarenalektomija.

Odlikuje je veliki broj relativno nespecifičnih simptoma koji mogu ostati dugo vremena neprimijećeni. Najčešći su osjećaj umora, mišićna slabost, groznica, gubitak težine, anksioznost, mučnina, povraćanje, proliv, glavobolja, znojenje, promjene u raspoloženju, bol u zglobovima i mišićima, bolovi u trbuhu. Postoji povećana potreba za unošenjem slane hrane zbog gubitka natrijuma putem urina.

Objektivni pregled ukazuje na nizak krvni pritisak, hiperpigmentaciju kože (najčešće kožni nabori, djelovi tijela koji su izloženi trenju, bradavice, unutrašnjost obraza (bukalna sluzokoža), usne i genitalna regija), skori ožiljci najčešće potamne. Kako bolest uzima maha, simptomi mogu biti veoma izraženi i dovesti do Adisonove krize, sa veoma niskim krvnim pritiskom, kao i do nastanka kome.

Dijagnoza se postavlja na osnovu laboratorijskih nalaza koji ukazuju na smanjenu koncentraciju kortizola u serumu, hiperkalcemiju, hipoglikemiju, hiponatrijemiju, hiperkaliemiju, eozinofiliju, limfocitozu, metaboličku acidozu i povećan titar antiadrenalnih antitjela ukoliko se radi o autoimunskom procesu. Dijagnoza se potvrđuje stimulacijom 1 mcg egzogenog ACTH (tzv. Synacthen test) u kojem izostaje porast koncentarcije kortizola nakon stimulacije.

Liječenje podrazumijeva doživotnu supstitucionu terapiju. Najvažnije je nadoknaditi manjak glikokortikoida, što se postiže davanjem hidrokortizona. Hranom se unose povećane količine soli i ugljenih hidrata. Od izuzetnog je značaja činjenica da su potrebne znatno veće doze kortizola za vreme svake infekcije, hirurške intervencije, traume i stresa. Ponekad je neophodna i supstitucija sa mineralokortikoidima.

Akromegalija je bolest koja nastaje zbog dugotrajne prekomjerne sekrecije hormona rasta (HR) kod odraslih osoba kod kojih je završen proces rasta u visinu. Najčešći uzrok prekomjerne sekrecije je benigni tumor hipofize (adenom). Do postavljanja dijagnoze može proći i deset godina od početka bolesti, što predstavlja veliki problem u smislu pravovremenog započinjanja liječenja. Incidenca akromegalije je četiri pacijenta na 1.000.000 stanovnika.

Od simptoma dominiraju otok i uvećanje mekih tkiva, pojačano znojenje, prognacija donje vilice, povećan razmak izmedju zuba, zadebljanje i uvećanje nosa, uvećanje koštanog grebena čela, uvećanje jezika (makroglosija), artritis, uvećanje šaka i stopala, polipoza kolona, opstruktivna sleep apneja i hrkanje, povećanje krvnog pritiska, promjene na krvnim sudovima u vidu arterioskleroze, intolerancija glukoze, glavobolje i ispadi vidnog polja kao posljedica rasta tumora (bitemporalna hemianopsija).

Dijagnoza se postavlja određivanjem IGF1 (insulinu sličan faktor rasta) i HR koji su povećani, kao i vizuelizacijom adenoma hipofize sa NMR pregledom hipofize. Od dinamskih testova koristi se OGT test (test opterećenja glikozom) prilikom čijeg izvođenja ne dolazi do adekvatne supresije HR.

Liječenje je hirurško i podrazumijeva adenomektomiju transfenoidalnim pristupom. Hirurško izlječenje se postiže kod manje od 50% pacijenata, pa se nastavlja medikamentoznom terapijom. Ona podrazumijeva primjenu dopaminskih agonista, somatostatinskih analoga i antagonista receptora za HR. Klasični somatostatinski analozi, kao što su oktreotid i lanreotid djeluju preko klase 2, dok analozi novije generacije (pasireotid) djeluju preko klase 5, što značajnije dovodi do prevazilaženja rezistencije. U slučajevima velikih zaostataka tumora na mjestima nepristupačnim neurohirurgu, kao i kod agresivnih tumora, u liječenju se može primjeniti i radijaciona terapija.