Specifičnosti bioloških ljekova

bioloki lekoviBiološki lijek je lijek koji sadrži jednu ili više aktivnih supstanci koje su napravljene, ili su izvedene iz biološkog materijala. Neke od pomenutih aktivnih supstanci se već nalaze u ljudskom tijelu, kao na primjer proteini: insulin, hormon rasta i eritropoetin. Aktivne supstance bioloških ljekova su veće i kompleksnije u odnosu na aktivne supstance u konvencionalnim (nebiološkim) ljekovima. Samo su živi organizmi u stanju da reprodukuju takvu kompleksnost.

Kompleksnost aktivnih supstanci koje ulaze u sastav bioloških ljekova, kao i način na koji se ove aktivne supstance proizvode, može da dovede do različitosti (varijabilnosti) u molekulama aktivne supstance, posebno u različitim proizvodnim serijama lijeka. Zbog ove kompleksnosti i specifičnosti, biološki ljekovi imaju potencijalnu imunogenost, a kritične tačke u njihovoj proizvodnji su izbor eksprecijskog sistema, proces izolacije, prečišćavanje formulacije (što je sve u vezi sa dobrom proizvođačkom praksom), a kritična tačka kod bioloških ljekova je i način i uslovi transporta i čuvanja (što je u vezi sa dobrom distributivnom praksom).

U biološke lijekove spadaju:

  • Krv i derivati plazme;
  • Vakcine;
  • Alergeni;
  • Rekombinantni humani proteini;
  • Rekombinantna monoklonska antitjela;
  • Proizvodi ćelijske i genske terapije.

 

Početak razvoja bioloških ljekova datira iz perioda 1982-1986 godina, kada se krenulo sa primjenom rekombinantne DNK. Prvi biološki ljekovi koji su dobili dozvolu za stavljanje u promet bili su faktor rasta (rHGh), insulin, eritropoetin. Od 1995. godine počinje doba rekombinantnih monoklonskih antitijela.

Razlike između konvencionalnih i bioloških ljekova

Konvencionalni ljekovi su male sintetske/polusintetske molekule.

Da bi lijek dobio dozvolu za stavljanje u promet potrebno je da za isti budu dostavljeni rezultati provedenih nekliničkih i kliničkih ispitivanja kojima se pokazuje da lijek odgovara postavljenim standardima za efikasnost i bezbjednost, odnosno rezultati ispitivanja kvaliteta lijeka kojima se pokazuje da isti ispunjava postavljene standarde za kvalitet. Po isteku perioda ekskluzivnosti podataka za inovativan (originalan) lijek, na tržištu se pojavljuju generički ljekovi koji dozvolu za stavljanje u promet dobijaju na osnovu dokazanog kvaliteta i biološke ekvivalentnosti sa referentnim lijekom.

      Generički lijek je lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih supstanci i isti farmaceutski oblik kao i referentni lijek, i kao što je već rečeno, dozvolu za stavljanje u promet dobija sa skraćenom dokumentacijom (bez rezultata provedenih nekliničkih i kliničkih ispitivanja) ali sa rezultatima provedene studije bioekvivalencije kojom se dokazuje biološka ekvivalentnost generičkog lijeka sa referentnim lijekom.

Generički ljekovi donose značajne uštede zdravstvenim sistemima i omogućavaju liječenje većeg broja pacijenata, jer su njihove cijene u prosjeku 40% niže od cijena inovativnih (originalnih) ljekova.

Kao što je već istaknuto, aktivne supstance u biološkim ljekovima su velike proteinske molekule, koje pokazuju heterogenost, razlike u polaznim materijalima i procesu proizvodnje koje ne dozvoljavaju standardan “generički pristup”. Aktivne supstance u biološkim ljekovima imaju veliku kompleksnu masu, trodimenzionalnu strukturu, proizvedene su uz pomoć bioaktivnih organizama, često su heterogene molekule, potencijalno su imunogene i serije se mogu razlikovati (ali u normi sa internim ili eksternim standardom).

Iz navedenih razloga, kada za biološki lijek istekne period ekskluzivnosti podataka, dozvolu za stavljanje u promet biološki slični ljekovi dobijaju na osnovu dokumentacije koja sadrži rezultate ispitivanja kvaliteta koji pokazuju da je ispunjen standard za kvalitet, kao i rezultate kojima se dokazuje biološka sličnost i klinička komparabilnost.

      Biološki sličan lijek – “biosimilar medicines (similar biological medicinal products)” je lijek biološkog porijekla sličan referentnom lijeku biološkog porijekla, koji ne ispunjava uslove za generički lijek u odnosu na razlike u sirovinama i razlike u procesima izrade tog biološki sličnog lijeka i referentnog lijeka biološkog porijekla.

Biološki slični ljekovi donose, takođe, značajne uštede zdravstvenim sistemima i omogućavaju liječenje većeg broja pacijenata, jer su njihove cijene u prosjeku 60-75% niže od cijena referentnih bioloških ljekova.

Autorizacija, odnosno davanje dozvole za stavljanje biološki sličnog lijeka u promet radi se po principu “step by step, case by case”. Potrebno je da za biološki sličan lijek bude dostavljana potpuna dokumentacija o kvalitetu, dokumentacija sa skraćenim komparativnim nekliničkim podacima i plan upravljanja rizikom, odnosno da bude pokazana i dokazana komparabilnost sa referentnim lijekom (poređenje sa biološkim referentnim lijekom za svaku indikaciju i dozu).            Do danas, svi biološki ljekovi koji su stigli na tržište Evropske Unije (EU) prošli su centralizovani postupak davanja dozvole za stavljanje lijeka u promet, što znači da je za iste Komisija za humane ljekove pri Evropskoj agenciji za ljekove, dala pozitivnu ocjenu o kvalitetu/efikasnosti/bezbjednosti, odnosno pozitivnu ocjenu za odnos korist/rizik.

Agencija za lijekove i medicinska sredstva BiH je do danas izdala dozvole za stavljanje u promet više biološki sličnih ljekova, pri čemu su svi oni prethodno dobili dozvolu za stavlajnje u promet od strane Evropske Komisije, a na osnovu mišljenja, odnosno pozitivne ocjene koju je dala Komisija za humane ljekove Evropske agencije za ljekove.

Za razliku od odnosa konvencionalni lijek/generički lijek, kod odnosa biološki lijek/biološki sličan lijek nije moguće postići taj stepen “identičnosti”.

Na kraju ove kratke priče o specifičnostima bioloških lijekova treba dati osvrt na supstituciju, odnosno, zamjenjivost bioloških ljekova u terapiji biološki sličnim ljekovima – ova zamjenjivost je u domenu nacionalne regulative. Imajući u vidu da su prvi biološki slični ljekovi tek nedavno ušli u terapijsku primjenu, za sada ne postoji dovoljno relevantnih podataka na osnovu kojih bi se iznosili decidni stavovi po predmetnom pitanju. Trenutno, za biološke ljekove zamjenjivost je prihvatljiva u slučaju postojanja terapijskog opravdanja. Kada se primjeni supstitucija, treba održati isti tip lijeka što duže vremenski zbog moguće imunogenosti: mogućnost stvaranja antitjela srazmjerna je višekratnoj primjeni lijeka.

Ono što ističe Evropska agencija za ljekove na predmetno pitanje, a što važi i za Agenciju za lijekove i medicinska sredstva BiH, jeste da regulatorna tijela u postupku davanja dozvole za stavljanje lijeka u promet ocjenjuju kvalitet/efikasnost/bezbjednost biološki sličnih ljekova, ali u tom postupku ne daju preporuku niti ocjenu za stepen zamjenjivosti biološkog lijeka biološki sličnim lijekom.

 

Piše: Mr ph Nataša Grubiša, mr sci Biljana Tubić mr ph, 

Agencija za lijekove i medicinska sredstva BiH